Givinostat voor de behandeling van Duchenne spierdystrofie (DMD)

Duchenne spierdystrofie (DMD)

• is een X-gebonden myopathie die wordt gekenmerkt door een significante mutatie in het dystrofine gen, wat resulteert in de afwezigheid van functioneel dystrofine eiwit
• de afwezigheid van functioneel dystrofine resulteert in ontsteking en een progressief, onomkeerbaar proces waarbij de aangetaste spieren achtereenvolgens worden vervangen door vetweefsel en bindweefsel.

Werkingsmechanisme van givinostat (1)

• in dystrofine-deficiënte spieren zijn histon-deacetylases (HDAC's) hyperactief, wat leidt tot chromatinecondensatie, waardoor de expressie van genen die betrokken zijn bij spierherstel en regeneratie onderdrukt wordt
  • door HDAC's van klasse I en II te remmen, ontspant givinostat het chromatine, waardoor de transcriptie van belangrijke myogene factoren zoals MyoD en Myogenine, die de spierdifferentiatie en het spierherstel aansturen, mogelijk wordt.
  • givinostat heeft ook ontstekingsremmende en fibrotische effecten door NF-κB-signalering te onderdrukken, waardoor de productie van ontstekingsbevorderende cytokinen zoals TNF-α, IL-6 en IL-1β wordt verminderd.
  • ook door de activiteit van myogene regulerende factoren (MRF's) te herstellen, verbetert givinostat de activatie en differentiatie van satellietcellen, waardoor de vorming van functionele spiervezels wordt bevorderd en de progressie van DMD wordt vertraagd

• Deze gecombineerde effecten verbeteren de spierkracht en vezelintegriteit en verminderen oxidatieve stress, wat het potentieel van het geneesmiddel aantoont als een therapeuticum met meerdere doelgroepen voor DMD.

NICE-verklaring (2):

• givinostat kan worden gebruikt als optie voor de behandeling van Duchenne spierdystrofie bij mensen van 6 jaar en ouder die ambulant zijn (in staat om te lopen of te staan, met of zonder ondersteuning) bij aanvang van de behandeling.

De NICE-commissie merkt op:

"...Uit klinisch onderzoek blijkt dat givinostat het verlies van vermogen om trappen te lopen vertraagt in vergelijking met corticosteroïden alleen. Wanneer rekening wordt gehouden met de ernst van de aandoening en het effect op de kwaliteit en lengte van leven, liggen de schattingen van de kosteneffectiviteit binnen het bereik dat NICE beschouwt als een aanvaardbaar gebruik van NHS-middelen. Dus givinostat kan worden gebruikt...".

Referentie:

1. Anjum AF, Anjum MB, Rehman RU. Het potentieel van givinostat vrijmaken: Een nieuwe therapie voor Duchenne spierdystrofie. Curr Ther Res Clin Exp. 2025 Mar 25;102:100787.
2. NICE (mei 2026). Givinostat voor de behandeling van Duchenne spierdystrofie bij mensen van 6 jaar en ouder.