Mitochondriaal trifunctioneel eiwit (MTP) en lange-keten 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase (LCHAD) deficiëntie

Mitochondriaal trifunctioneel eiwit (MTP) en lange-keten 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase (LCHAD) deficiëntie zijn lange-keten vetzuuroxidatie aandoeningen met een bijzonder hoge morbiditeit en mortaliteit.

• tekorten van het mitochondriaal trifunctioneel eiwit (MTP) (OMIM# 609015)
  • autosomaal recessief overervende aandoeningen van vetzuurexidatie met lange keten
  • geschatte frequentie van 1:140.000 (1,2,3,4)
    
    
    • MTP is een octameer multienzymcomplex
      • samengesteld uit 4 alfa- en 4 bèta-subeenheden, gecodeerd door respectievelijk het HADHA- en HADHB-gen
        • bevat drie enzymactiviteiten:
          • lange-keten enoyl-CoA hydratase, lange-keten 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase (LCHAD), en lange-keten 3-ketoacyl-CoA thiolase (LCKAT) die de laatste drie stappen van de lange-keten vetzuuroxidatie katalyseren.
            
            
    • algemeen MTP-deficiëntie wordt gekenmerkt door verminderde activiteiten van alle drie MTP-enzymen
      
      
      • Het meest voorkomende defect van het MTP-complex is geïsoleerde LCHAD-deficiëntie (LCHADD) (OMIM# 609016).
        • LCHAD is verantwoordelijk voor de derde stap in de oxidatie van langeketenvetzuren (LCFA). Deficiëntie van LCHAD werd beschreven in 1989 (2)
          • gekenmerkt door verminderde LCHAD-activiteit met substantieel behoud van de andere twee MTP-enzymactiviteiten
            
            
    • zowel MTP-deficiëntie als geïsoleerde LCHADD leiden tot een ophoping van toxische bètaoxidatie-intermediairen die zowel acute symptomen als complicaties op de lange termijn veroorzaken
      
      
      • de klinische symptomen ontwikkelen zich voornamelijk tijdens periodes van ziekte of vasten en treffen organen die vet met lange ketens prefereren als primaire energiebron, zoals het hart en de skeletspieren
        • biochemisch gekenmerkt door accumulatie van 3-hydroxylated vetzuren met lange keten (LCHFA) in lichaamsvloeistoffen en weefsels, evenals door episodes van melkacidaemie en hypoketotische hypoglykemie, vooral tijdens periodes van intens katabolisme, zoals langdurig vasten en infecties
          • kinderen met een defect in de afbraak van lange-keten vetzuren en lopen het risico op hypoketotische hypoglykemie en onvoldoende energieproductie, evenals op accumulatie van toxische vetzuurintermediairen.
            • encefalopathie, hypoketotische hypoglykemie, melkverzuring en leverdisfunctie zijn de meest voorkomende klinische verschijnselen
          • complicaties op lange termijn zijn onder andere:
            • terugkerende episodes van metabole ontregeling
            • terugkerende episoden van rhabdomyolyse
            • cardiomyopathie, voedingsproblemen
            • perifere neuropathie
            • retinopathie
          • De klinische manifestaties van LCHAD-deficiëntie zijn ernstiger dan de beta-oxidatiestoornissen van middellange en korte keten vetzuren (4), wat duidt op een hoge toxiciteit voor de accumulerende LCHFA.
            
            
• MTP- en LCHAD-deficiëntie gaan gepaard met een bijzonder hoge morbiditeit en mortaliteit als ze niet behandeld worden.
  
  
• de therapie is gericht op het voorkomen van katabole episoden die endogene oxidatie van langeketenvetzuren induceren, alsmede op het beperken van de inname van exogene langeketenvetzuren
  • verdere behandelingsopties die momenteel worden geëvalueerd zijn onder meer anaplerotische therapie met heptanoaat
  • op tijd behandeld kan de uitkomst van MTP/LCHAD-deficiëntie gunstig zijn, wat aanleiding is om MTP- en LCHAD-deficiëntie op te nemen in screeningsprogramma's voor pasgeborenen (5)

Referentie:

• Wanders RJ el al. Human trifunctional protein deficiency: a new disorder of mitochondrial fatty acid beta-oxidation. Biochem Biophys Res Commun. 1992;188:1139-45.
• Wanders RJ et al. Sudden infant death and long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase. Lancet. 1989;2:52-3.
• Ushikubo S et al. Molecular characterization of mitochondrial trifunctional protein deficiency: formation of the enzyme complex is important for stabilization of both alpha- and beta-subunits. Am J Hum Genet. 1996;58: 979-88.
• Jones PM, Bennett MJ. The changing face of newborn screening: diagnosis of inborn errors of metabolism by tandem mass spectrometry. Clin Chim Acta. 2002;324:121-8
• Ventura FV et al. Lactic acidosis in long-chain fatty acid beta-oxidation disorders J. Inherit. Metab. Dis 1998;21:645-654
• Kang E et al. Klinische en genetische kenmerken van patiënten met vetzuuroxidatiestoornissen geïdentificeerd door screening bij pasgeborenen.BMC Pediatr. 2018 Mar 8;18(1):103