Genetica

Het gen voor de Ziekte van Huntington (HD) is in kaart gebracht op chromosoom 4p16.3. De ziekte erft autosomaal dominant over.

Een gen, IT15, bevat een polymorfe trinucleotide herhaling die uitgebreid en instabiel is op HD-chromosomen.

De (CAG)n herhaling wordt gevonden in de coderende sequentie van een tot nu toe onbekend, maar wijdverspreid gen.

Hoe groter het aantal CAG herhalingen, hoe eerder het begin van de ziekte waarschijnlijk is:

• het normale aantal kopieën is ongeveer 20
• 40 kopieën resulteert in HD bij volwassenen
• > 60 kopieën resulteert in juveniele HD (JHD).

Vroeg ontstane HD wordt geassocieerd met vaderlijke overerving van het HD-gen. Het kan zijn dat de trinucleotide herhalingen meer vatbaar zijn voor expansie tijdens spermatogenese dan oogenese.

De trinucleotide-expansie die de ZvH veroorzaakt, kan worden opgespoord. Deze test wordt in twee contexten gebruikt:

• bij een familielid van een persoon met de ZvH
• wanneer de ZvH klinisch wordt vermoed

Net als bij andere autosomaal dominante aandoeningen is er 50% kans dat het kind van een patiënt met de ZvH het gen erft.

Opmerkingen:

• een review van opgenomen patiënten met HD toonde, zoals verwacht, gevallen met begin <20 jaar en >60 herhalingen, maar ook JHD gevallen met herhalingen <60, zelfs zo laag als 42 CAG herhalingen (2)
  • dus andere mechanismen dan de uitbreiding van tripletherhalingen moeten bijdragen aan het begin en mogelijk aan de variabiliteit van het fenotype van HD.

Referentie:

1. Een nieuw gen dat een trinucleotide herhaling bevat die uitgebreid en instabiel is op de chromosomen van de ZvH. De onderzoeksgroep voor de ziekte van Huntington. Cell 1993; 72(6):971-83.
2. Squitieri F et al. Juvenile Huntington's disease: does a dosage-effect pathogenic mechanism differ from the classical adult disease? Mech Ageing Dev. 2006 Feb;127(2):208-12