Aromataseremmers

Remming van aromatase voorkomt de synthese van oestrogenen.

Aminoglutethimide is in het verleden gebruikt om een medische bijnierectomie te bewerkstelligen, waarbij de synthese van bijnieroestrogenen bij patiënten na een oestroforectomie werd voorkomen. De klinisch relevante activiteit van aminoglutethimide was aromataseremming. Meer recent zijn er specifieke aromataseremmers ontwikkeld die de noodzaak van glucocorticoïdvervanging overbodig maken.

Er zijn twee klassen aromataseremmers:

• niet-steroïde:
  • anastozol
  • letrozol
  • zijn krachtige aromataseremmers die kunnen worden gebruikt bij gevorderde borstkanker
• steroïdaal:
  • formestane
  • exemestane
  • kan worden gebruikt bij gevorderde borstkanker

Samenvatting (1,2,3):

• werkt in tegenstelling tot tamoxifen via remming van oestrogeensynthese
• leidt tot een betere ziektevrije en metastasevrije overleving dan tamoxifen
• leidt tot een vermindering van het recidiefrisico bij gebruik als verlengde adjuvante therapie na vijf jaar tamoxifen
• leidt tot een vermindering van het risico op contralaterale borstkanker met nog eens 40-50% wanneer het wordt gegeven in plaats van of na tamoxifen
• kan effectiever zijn dan tamoxifen tegen tumoren die positief zijn voor de humane epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2).

In een Drug and Therapeutics Bulletin review van aromataseremmers werd geconcludeerd (4):

• bij postmenopauzale vrouwen met primaire operabele hormoonreceptorpositieve borstkanker
  • er zijn aanwijzingen dat anastrozol marginaal effectiever is in het verlengen van de ziektevrije overleving, en minder kans heeft op ongewenste effecten zoals baarmoederkanker en trombo-embolie, dan tamoxifen bij postmenopauzale vrouwen met primair operabele hormoonreceptor-positieve borstkanker; anastrozol wordt echter in verband gebracht met een verhoogde kans op botbreuken in vergelijking met tamoxifen. Het is echter onduidelijk of anastrozol de algehele overleving verhoogt en ..."in vroege ziekte blijft tamoxifen de eerstelijns adjuvante behandeling ...anastrozol is een alternatief wanneer tamoxifen gecontra-indiceerd of ongeschikt is omdat de vrouw risico loopt op veneuze trombo-embolieën of vermoedelijk endometriale afwijkingen heeft".
• behandeling vóór chirurgie bij vrouwen met hormoonreceptor-positieve borstkanker
  • aromataseremmers mogen op grond van de huidige gegevens niet worden gebruikt voor de behandeling van vrouwen met hormoonreceptor-positieve borstkanker voorafgaand aan een operatie om de tumorgrootte te verkleinen om borstsparende chirurgie mogelijk te maken, in plaats van behandeling met tamoxifen
• bij postmenopauzale vrouwen met hormoonreceptor-positieve borstkanker die lokaal voortschrijdt of waarbij de patiënt een uitgezaaide ziekte heeft dan zijn aromataseremmers (anastrozol en letrozol) een redelijk alternatief voor tamoxifen als eerstelijnsbehandeling.

NICE heeft verklaard (5,6):

• aromataseremmers anastrozol, exemestane en letrozol, binnen de indicaties waarvoor ze zijn toegelaten, worden aanbevolen als opties voor de adjuvante behandeling van vroege oestrogeenreceptor-positieve invasieve borstkanker bij postmenopauzale vrouwen
  • aan postmenopauzale vrouwen met oestrogeenreceptor (ER)-positieve vroege invasieve borstkanker die niet als laagrisicogroepen worden beschouwd, moet een aromataseremmer, anastrozol of letrozol, worden aangeboden als hun initiële adjuvante therapie. Bied tamoxifen aan als een aromataseremmer niet wordt verdragen of gecontra-indiceerd is.
  • een aromataseremmer, exemestane of anastrozol, in plaats van tamoxifen aanbieden aan postmenopauzale vrouwen met ER-positieve, vroeg invasieve borstkanker die geen laag risico hebben en al 2-3 jaar met tamoxifen worden behandeld
  • een aanvullende behandeling met de aromataseremmer letrozol gedurende 2-3 jaar aan te bieden aan postmenopauzale vrouwen met lymfeklier-positieve ER-positieve vroege invasieve borstkanker die al 5 jaar met tamoxifen worden behandeld.

Chemopreventie voor vrouwen zonder persoonlijke voorgeschiedenis van borstkanker (7)

• moet worden besproken in een gespecialiseerde genetische kliniek
  • zorgverleners in een gespecialiseerde genetische kliniek moeten de absolute risico's en voordelen van alle opties voor chemopreventie bespreken en schriftelijke informatie geven aan vrouwen met een hoog of matig risico op borstkanker
  • de bespreking en informatie moeten ook betrekking hebben op de bijwerkingen van geneesmiddelen, de mate van risicovermindering en de risico's en voordelen van alternatieve benaderingen, zoals risicoverminderende chirurgie en surveillance
    
    
• aanbevelingen over chemopreventie voor vrouwen met een hoog risico op borstkanker
  
  
  • tamoxifen moet gedurende 5 jaar worden aangeboden aan premenopauzale vrouwen met een hoog risico op borstkanker, tenzij ze in het verleden een trombo-embolische aandoening of endometriumkanker hebben gehad of een verhoogd risico daarop lopen.
    
    
  • anastrozol moet gedurende 5 jaar worden aangeboden aan postmenopauzale vrouwen met een hoog risico op borstkanker, tenzij ze ernstige osteoporose hebben.
    
    
  • aan postmenopauzale vrouwen met een hoog risico op borstkanker die ernstige osteoporose hebben of die geen anastrozol willen innemen:
    • tamoxifen gedurende 5 jaar aanbieden als ze geen voorgeschiedenis of verhoogd risico op trombo-embolische aandoeningen of endometriumkanker hebben, of
    • overweeg raloxifeen gedurende 5 jaar voor vrouwen met een baarmoeder als zij geen voorgeschiedenis of verhoogd risico op trombo-embolische aandoeningen hebben en geen tamoxifen willen innemen.
      
      
  • bied geen chemopreventie aan vrouwen die een hoog risico op borstkanker hadden maar een bilaterale risicoverminderende mastectomie hebben ondergaan
    
    
• aanbevelingen over chemopreventie voor vrouwen met een matig risico op borstkanker (7)
  
  
  • tamoxifen moet gedurende 5 jaar worden overwogen voor premenopauzale vrouwen met een matig risico op borstkanker, tenzij ze een voorgeschiedenis hebben of een verhoogd risico lopen op trombo-embolische aandoeningen of endometriumkanker
    
    
  • anastrozol moet gedurende 5 jaar worden overwogen voor postmenopauzale vrouwen met een matig risico op borstkanker, tenzij zij ernstige osteoporose hebben.
    
    
  • voor postmenopauzale vrouwen met een matig risico op borstkanker die ernstige osteoporose hebben of die geen anastrozol willen innemen:
    
    
    • tamoxifen gedurende 5 jaar overwegen als ze geen voorgeschiedenis of verhoogd risico op trombo-embolische aandoeningen of endometriumkanker hebben, of
      
      
    • overweeg raloxifeen gedurende 5 jaar voor vrouwen met een baarmoeder als zij geen voorgeschiedenis of verhoogd risico op trombo-embolische aandoeningen hebben en geen tamoxifen willen gebruiken
• ga niet verder met chemopreventie na 5 jaar bij vrouwen zonder persoonlijke voorgeschiedenis van borstkanker
  
  
• informeer vrouwen dat ze ten minste moeten stoppen met tamoxifen
  • 2 maanden voordat ze zwanger proberen te worden
  • 6 weken voor een electieve operatie

Risicocategorie borstkanker

*Deze groep omvat bekende BRCA1-, BRCA2- en TP53-mutaties en zeldzame aandoeningen met een verhoogd risico op borstkanker zoals het Peutz-Jegher-syndroom (STK11), Cowden (PTEN) en familiaire diffuse maagkanker (E-Cadherine).

Anastrozol is goedgekeurd voor de behandeling van borstkanker bij postmenopauzale vrouwen en is in sommige gevallen off-label gebruikt voor preventie, maar het heeft nu officiële goedkeuring gekregen voor preventie bij postmenopauzale vrouwen met een matig of hoog risico op het ontwikkelen van de ziekte. In onderzoeken is aangetoond dat anastrozol de incidentie van borstkanker in deze populatie met bijna 50% vermindert (9).

Opmerkingen:

• ten tijde van publicatie (juni 2013) had tamoxifen geen Britse handelsvergunning voor deze indicatie. De voorschrijver moet de relevante professionele richtlijnen volgen en de volledige verantwoordelijkheid voor de beslissing nemen. Geïnformeerde toestemming moet worden verkregen en gedocumenteerd. Zie de General Medical Council's Good practice in prescribing and managing medicines and devices voor meer informatie.
• Ten tijde van publicatie (juni 2013) had raloxifeen geen handelsvergunning in het Verenigd Koninkrijk voor deze indicatie. De voorschrijver moet de relevante professionele richtlijnen volgen en de volledige verantwoordelijkheid voor de beslissing nemen. Geïnformeerde toestemming moet worden verkregen en gedocumenteerd. Zie de General Medical Council's Good practice in prescribing and managing medicines and devices voor meer informatie.
• NHS England schat dat ongeveer 3,7% van de vrouwelijke bevolking in Engeland tussen 30-60 jaar in aanmerking komt voor preventieve therapie voor borstkanker. (8)
• aromataseremmers en osteoporose
  • Omdat aromataseremmers de circulerende oestrogeenspiegels verlagen, kan een afname van de botmineraaldichtheid worden verwacht. Daarom is in de samenvattingen van productkenmerken van alle drie aromataseremmers een waarschuwing opgenomen dat vrouwen met osteoporose of een risico op osteoporose hun botmineraaldichtheid formeel moeten laten bepalen door middel van botdensitometrie aan het begin van de behandeling en, voor anastrozol, met regelmatige tussenpozen daarna. Behandeling of profylaxe voor osteoporose moet indien nodig worden gestart en patiënten die worden behandeld met een aromataseremmer moeten zorgvuldig worden gecontroleerd (5)

Referentie:

1. BMJ. 2006 Jan 28;332(7535):223-4.
2. BMJ 2006;332:34-37
3. BMJ 2006;332:101-103
4. Bulletin geneesmiddelen en therapeutica 2003; 41 (8) :57-59.
5. NICE (november 2006).Hormonale therapieën voor de adjuvante behandeling van vroege oestrogeenreceptor-positieve borstkanker.
6. NICE (februari 2009).Vroege en lokaal gevorderde borstkanker - diagnose en behandeling.Thurlimann B et al. A comparison of letrozole and tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer. NEJM 2005;33:2747-57
7. NICE (maart 2017). Familiaire borstkanker: classificatie, zorg en omgaan met borstkanker en gerelateerde risico's bij mensen met een familiegeschiedenis van borstkanker.
8. NHS. Pathway Transformation Fund 2020/21 Richtlijn voor Tamoxifen Rapid Uptake Pathway (bekeken op 29/6/21).
9. Mahase E. Anastrozole: Opnieuw ontwikkeld geneesmiddel kan duizenden gevallen van borstkanker voorkomen BMJ 2023; 383 :p2608 doi:10.1136/bmj.p2608