ATM en alvleesklierkanker

Pancreas ductaal adenocarcinoom (PDAC)

• het gebruik van genomische sequencing heeft therapeutisch relevante veranderingen geïdentificeerd in ongeveer 25% van de PDAC-patiënten, met name in de DNA-schaderespons (DDR)-genen die kankercellen gevoeliger maken voor DNA-beschadigende middelen en DNA-schaderesponsremmers, zoals PARP-remmers.
  
  
• ATM is een van de meest gemuteerde DDR-genen, waarbij somatische mutaties zijn vastgesteld in 2 -18% van de PDAC's en kiembaanmutaties in 1-34% van de PDAC-patiënten.
  • ATM speelt een complexe rol als celcycluscontrolepuntkinase, regulator van een breed scala aan downstreameiwitten en responder op DNA-schade voor genoomstabiliteit.
  • ATM is een borstkankergevoeligheidsgen dat het herstel van DNA dubbelstrengsbreuken coördineert
    • schadelijke mutaties van ATM gen werden voor het eerst gerapporteerd door Roberts en zijn collega's in twee FPC-families met ten minste drie leden die getroffen waren door alvleesklierkanker (2)
  • verstoring van ATM-signalering leidt tot downstream afhankelijkheid van ATR en CHK1 naast andere DNA-herstelmechanismen, waardoor mogelijk remming van downstream eiwitten kan worden gebruikt als therapeutisch doelwit in ATM-gemuteerde PDACs
• surveillance voor familiaire pancreaskanker als germiline ATM-mutatiedragers (3)
  • De deskundigen waren het erover eens dat bij personen met een familiair risico niet eerder dan op de leeftijd van 50 jaar of 10 jaar eerder dan het jongste familielid met alvleesklierkanker met surveillance moest worden begonnen, maar waren het niet eens over de vraag of op de leeftijd van 50 of 55 jaar moest worden begonnen.
  • dragers van een germline ATM-mutatie met één aangedaan eerstegraads familielid komen nu in aanmerking voor surveillance
  • De deskundigen waren het erover eens dat de voorkeur voor surveillancetests uitging naar endoscopische echografie en MRI/magnetische retrograde cholangiopancreatografie, maar er werd geen consensus bereikt over hoe deze modaliteiten moesten worden afgewisseld.

Referentie:

1. Armstrong SA, Schultz CW, Azimi-Sadjadi A, Brody JR, Pishvaian MJ. ATM Dysfunction in Pancreatic Adenocarcinoma and Associated Therapeutic Implications. Mol Cancer Ther. 2019;18(11):1899-1908. doi:10.1158/1535-7163.MCT-19-0208
2. Roberts NJ, Jiao Y, Yu J, Kopelovich L, Petersen GM, Bondy ML, et al. ATM-mutaties bij patiënten met erfelijke alvleesklierkanker. Cancer Discov. 2012 jan;2(1):41-6
3. Goggins M et al. Management van patiënten met een verhoogd risico op familiaire pancreaskanker: bijgewerkte aanbevelingen van het International Cancer of the Pancreas Screening (CAPS) Consortium. Gut 2020, 69 (1): 7-17