Daraxonrasib in de behandeling van alvleesklierkanker

Daraxonrasib in de behandeling van alvleesklierkanker

• is een orale RAS(ON) multiselectieve, tri-complex remmer van de actieve guanosinetrifosfaat-gebonden toestand van mutant en wild-type RAS.

Abnormale activering van de RAS-route is de belangrijkste oorzaak van pancreas ductaal adenocarcinoom (PDAC), waarbij oncogene RAS mutaties zijn in meer dan 90% van de gevallen aanwezig (1).

RAS (ratten-sarcoomvirus)

• is een superfamilie van genen die coderen voor kleine GTPase-eiwitten die functioneren als binaire moleculaire schakelaars
  • schakelen tussen een actieve, GTP-gebonden toestand ("AAN") en een inactieve, BBP-gebonden toestand ("UIT")
    • actief RAS stimuleert stroomafwaartse paden die de celproliferatie, differentiatie en overleving bepalen
• De drie primaire menselijke RAS oncogenen zijn KRAS, NRAS en HRAS.

O'Reilly et al voerden een open-label, gerandomiseerd onderzoek uit, waarbij ze willekeurig patiënten met eerder behandelde metastatische PDAC (mPDAC) toewijsden aan daraxonrasib of chemotherapie naar keuze van de onderzoeker (1):

• in totaal 500 patiënten, waaronder 91,8% met RAS G12-mutaties, werden willekeurig toegewezen aan daraxonrasib (248 patiënten) of chemotherapie (252 patiënten)
• duale primaire eindpunten waren algehele overleving en progressievrije overleving in de subpopulatie van patiënten met RAS G12-mutaties (de RAS G12-populatie)
• de mediane totale overleving in de RAS G12-populatie was 13,2 maanden met daraxonrasib en 6,6 maanden met chemotherapie, en de mediane overall survival in de totale populatie was respectievelijk 13,2 maanden en 6,7 maanden.
• de mediane progressievrije overleving in de RAS G12-populatie was 7,3 maanden met daraxonrasib en 3,5 maanden met chemotherapie, en die in de totale populatie was respectievelijk 7,2 maanden en 3,6 maanden.
• Behandelingsgerelateerde bijwerkingen die leidden tot stopzetting van de behandeling traden op bij 1,2% van de patiënten in de daraxonrasib-groep en bij 11,2% van die in de chemotherapiegroep.

De auteurs van het onderzoek concludeerden dat "...onder patiënten met eerder behandelde mPDAC, behandeling met daraxonrasib leidde tot significant langere algehele overleving en progressievrije overleving dan chemotherapie...".

Referentie:

1. O'Reilly EM et al; RASolute 302 Trial Investigators. Daraxonrasib or Chemotherapy in Previously Treated Metastatic Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2026 May 31.