Kanker en het immuunsysteem

Kanker en het immuunsysteem

• De basisrol van ons immuunsysteem is de mens te beschermen tegen vreemde ziekteverwekkers en infecties.
  • immuunreacties bestaan uit twee soorten:
    • humorale immuniteit en cellulaire immuniteit, die worden gemedieerd door B- en T-lymfocyten en hun producten
      • humorale immuniteit kan externe microben en toxines neutraliseren en uitroeien via antilichamen geproduceerd door B-cellen
      • cellulaire immuniteit reageert sneller om intracellulaire microben uit te roeien via herkenning van antigenen, activering van antigeenpresenterende cellen (APC's), activering en proliferatie van T-cellen.

Zowel aangeboren als adaptieve immuunsystemen spelen een belangrijke rol in de antikanker immuunrespons

• aangeboren immuuncellen kunnen signalen afgeven die essentieel zijn om reacties van zowel T-cellen als B-cellen te stimuleren
  
  
• Het adaptieve immuunsysteem bestaat voornamelijk uit B-cellen, CD8+ cytotoxische T-cellen en CD4+ helper T-cellen.
  
  
  • APC's vormen een brug tussen het aangeboren en het adaptieve immuunsysteem door vreemde antigenen te herkennen en aan de naïeve T-cellen te presenteren
    • na activering van toll-like receptoren op dendritische cellen (DC's) worden factoren op het DC-oppervlak die essentieel zijn voor antigenpresentatie verhoogd - cytokinen die de adaptieve immuunrespons vergemakkelijken worden bevorderd
      
      
  • Antigeenpresentatie stimuleert T-cellen om "cytotoxische" CD8+ cellen of "helper" CD4+ cellen te worden (1)
  • 
    
    

Afbeelding in modaal venster openen

• CD8+ cytotoxische T-lymfocyten (CTL's) zijn van fundamenteel belang in de immuunrespons tegen kanker
  • tumorinfiltrerende lymfocyten (TIL's) bevatten een overvloed aan CTL's die kwaadaardige cellen kunnen binnendringen
  • herkenning van tumorantigenen
    • noodzakelijke voorwaarde voor een effectieve anti-tumor immuunrespons
    • presentatie gemedieerd door directe presentatie die kankercellen afvoeren in de lymfeklier of via kruispresentatie door pAPC
      • professionele antigeenpresenterende cellen (pAPC's) zijn immuuncellen die gespecialiseerd zijn in de presentatie van een antigeen aan een T-cel
      • de belangrijkste soorten pAPC's zijn dendritische cellen (DC), macrofagen en B-cellen
      • pAPC neemt een antigeen op, verwerkt het en stuurt een deel ervan terug naar zijn oppervlak, samen met een klasse II major histocompatibility complex (MHC)
      • de T-cel wordt geactiveerd wanneer deze een interactie aangaat met het gevormde complex
        
        
  • cross priming van naïeve CD8+ T-cellen door pAPC roept een programma op dat leidt tot tumorspecifieke CTL's die zich vermenigvuldigen en naar de tumor verplaatsen, waar ze uiteindelijk kankercellen zullen aanvallen
    • CTL's kunnen tumorcellen aanvallen via perforine, granzymes en liganden van de tumor necrose factor (TNF) superfamilie.
    • anti-tumor effect kan ook worden bereikt door afscheiding van Interferon gamma en TNF-alfa van geactiveerde CD8+ T-cellen
      
      
• naïeve CD4+ T-cellen kunnen worden geactiveerd en gedifferentieerd in verschillende T-celsubsets
  • Th1, Th2, Tregs, Th9, Th17, Th22 en ook folliculaire helper T-cellen zodra ze in aanraking komen met antigenen en ook met adequate co-stimulatiesignalen
  • Th1 subset van CD4+ T cellen spelen cruciale antitumor rollen door het coördineren van celgemedieerde immuniteit tegen kanker
    • bevorderen de expansie, priming en infiltratie van CD8+ T-cellen op de plaats van de tumor
    • activeren ontstekingscellen, zoals macrofagen, NK-cellen, granulocyten en eosinofielen rond de tumor
      
    • kunnen MHC-II+ tumorcellen doden door het vrijkomen van perforine en granzyme, en ook door TNF-gerelateerde apoptose inducerende ligandreceptor en Fas/Fas-ligandroutes
      
      
• NK-cellen kunnen kankercellen rechtstreeks vernietigen via
  • secretie van TNF-alfa, perforine, cytoplasmatische granules en granzymes, expressie van deathreceptor-gemedieerde apoptose, en expressie van CD16 wat leidt tot antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit (ADCC)
  • NK-cellen blijken ook indirect antitumoractiviteit te hebben door de productie van chemokinen, cytokinen en groeifactoren.
    
    
• macrofagen kunnen worden gekarakteriseerd als pro-inflammatoire M1 of anti-inflammatoire M2 macrofagen:
  
  • M1 macrofagen scheiden pro-inflammatoire cytokinen af die de antitumorimmuniteit stimuleren
  • M2 macrofagen produceren anti-inflammatoire cytokinen die tumourogenese zouden bevorderen

Referentie:

1. Brooks M, Olsson-Brown A. Samenvatting over immunotherapie voor teams in de palliatieve zorg.
2. Haanan J et al. Beheer van toxiciteit van immunotherapie: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up, Annals of Oncology 2017; 28 (Supplement 4)
3. Zhang H, Jibei C. Huidige status en toekomstige richtingen van kankerimmunotherapie. Journal of Cancer 2018; 9(10): 1773-1781.