Risico (kans) op het missen van darmkanker bij symptomen plus een negatieve FIT-test

Uitleg over de statistieken met betrekking tot het gebruik van FIT voor de beoordeling van patiënten met symptomen die wijzen op mogelijke darmkanker

De fecale immunochemische test (FIT) wordt gebruikt om bloedsporen in de ontlasting op te sporen die worden veroorzaakt door bloedingen in het onderste deel van het spijsverteringskanaal.

• een verhoogd niveau kan een marker zijn voor darmkanker (CRC) en wordt aanbevolen bij de behandeling van patiënten met klachten in de lagere GI om te bepalen wie moet worden doorverwezen voor dringend onderzoek
• gemakshalve wordt een fHb (fecaal hemoglobine)-resultaat >= 10 ug/g beschouwd als een "positieve FIT" en fHb <10 ug/g als "negatief".
  • dit is niet strikt correct, aangezien detecteerbaar fHb <10 aanwezig kan zijn in een "negatief" resultaat, maar nationale en de meeste lokale richtlijnen bevelen >= 10 ug/g aan als drempel voor een abnormaal resultaat

BSG/ACPGBI-richtlijnen gepubliceerd in mei 2022 bevelen aan om FIT te gebruiken bij alle patiënten met klinische kenmerken die mogelijk te wijten zijn aan CRC, behalve bij patiënten met een abdominale of anorectale massa of anale ulceratie die onmiddellijk doorverwezen moeten worden. Belangrijk is dat de richtlijnen aanbevelen om FIT te gebruiken bij patiënten:

• Die voldoen aan de bestaande NICE NG12 criteria voor dringende verwijzing;
• Met rectale bloeding (let op: de test detecteert een afbraakproduct van hemoglobine in plaats van vers bloed, maar adviseer mensen om het monster te nemen uit een niet-bloedig deel van de ontlasting);
• Bij bloedarmoede door ijzertekort

Hoe goed is FIT in het opsporen van darmkanker bij mensen met symptomen?

• Volgens gepubliceerd bewijs identificeert een FIT >10 ug/g tussen 85-94% (gevoeligheid van 85-94%) van de mensen met dikkedarmkanker (CRC) die zich symptomatisch presenteren. (2)
  • gevoeligheid van een test = ware positieven / ware positieven plus valse negatieven (d.w.z. welk deel van de patiënten met een specifieke aandoening waarop wordt getest, zal worden geïdentificeerd via een positieve test)
  • 10-15% van de mensen met CRC die zich symptomatisch presenteren, zal een negatieve FIT hebben.
  • om dit in de juiste context te plaatsen, kan dit worden vergeleken met de gevoeligheid van diagnostische beoordeling vóór FIT, die sterk afhankelijk was van beoordeling aan de hand van NICE NG12 klinische criteria
    • de positief voorspellende waarde (PPV) meet de kans dat een positieve test of de aanwezigheid van een symptoom aangeeft dat de ziekte in kwestie aanwezig is. De PPV van FIT voor CRC is aanzienlijk groter dan die van elk afzonderlijk symptoom dat in NICE NG12 wordt genoemd.
      • in het NICE FIT-onderzoek werd bij 3,3% van alle patiënten die op basis van klinische presentatie met spoed waren doorverwezen, CRC ontdekt; bij degenen met een FIT >10 ug/g was dit 16%. (3)

Gebruik van negatief voorspellende waarde bij uitleg over risico op CRC bij negatieve FIT:

• negatief voorspellende waarde (NPV) = Ware negatieven/ Ware negatieven + Valse negatieven
  • de NPV voor het gebruik van FIT bij patiënten die voldoen aan NG12 (2 weken wachten op lagere GI verwijzingen) is 99% plus
    • retrospectieve cohortonderzoeken in de eerstelijnsgezondheidszorg hebben een misserpercentage van 7 gevallen van kanker per 10.000 negatieve FIT's gemeld bij een drempelwaarde >10 ug/g, waardoor de test een negatief voorspellende waarde van meer dan 99% heeft. (5)
  • de betekenis van het gebruik van NPV in dit klinische scenario is dat het NG12-traject is gebaseerd op een prevalentie van kanker van 3% in verwijzingen vanuit de eerstelijnsgezondheidszorg
    • dit betekent dat de True negatives wordt verondersteld 97% te zijn.
    • hoe hoger de waarde van ware negatieven in een populatie, hoe hoger de NPV - ongeacht hoe effectief een test is in het identificeren van een aandoening (in dit geval darmkanker). De prevalentie van colorectale kanker in deze verwijspopulatie betekent dat het "slechtste" NPV-niveau dat kan worden geïdentificeerd, op basis van de aannames van de NG12-richtlijnen, 97% is als er geen kankers worden geïdentificeerd in de verwijspopulatie (ware negatieven (97)/ware negatieven (97)+onware negatieven (3)).

Hoe beïnvloeden symptomen het risico op het identificeren van CRC bij een negatieve FIT?

• gebruik van FIT >10 ug/g (positieve FIT) plus (negatieve FIT en ijzergebrek (IDA)) als methode om patiënten te identificeren voor onderzoek naar CRC
  • een kleine studie onderzocht een cohort van verwezen patiënten waarbij 48 CRC's werden gedetecteerd waarvan 7/48 (14,6%) fHb<10 ug/g hadden (3)
    • van de 7 FIT-negatieve CRC's hadden er vijf zowel bloedarmoede als verandering in de darmgewoonten en hiervan hadden er vier echte IDA.
    • dus als een strategie om CRC te identificeren was om verplicht alle patiënten te onderzoeken met ofwel
      • FIT >10 ug/g (positieve FIT) of
      • negatieve FIT en ijzertekort (IDA)
      • 93,75% van de CRC zou zijn geïdentificeerd (sensitiviteit van 93,75%)
      • 6,25% van de CRC zou niet zijn geïdentificeerd voor verplicht onderzoek
  • Lazlo et al evalueerden of immunochemische tests van de ontlasting (FIT) colorectale kanker (CRC) kunnen uitsluiten bij patiënten die zich presenteren met 'hoog-risico' symptomen die definitief onderzoek vereisen (4)
    • concludeerden dat "respectievelijk 1 op de 6 of 1 op de 8 patiënten met kanker zou zijn gemist. Als de afwezigheid van anemie of buikpijn wordt gebruikt naast f-Hb 10 ug/g, zou slechts 1 op de 18 gevallen van kanker worden gemist, maar 56% van de mensen zonder CRC zou mogelijk verder onderzoek, waaronder colonoscopieën, kunnen vermijden".
      • 12,5% tot 16% van de gevallen van CRC wordt "gemist" als een FIT van 10 wordt gebruikt, maar dit daalt tot 5,5% als iedereen met bloedarmoede door ijzertekort wordt gescreend (de gevoeligheid stijgt dan van 84-87,5% naar 94,5%).)
      • 1 op de 18 kankers zou worden "gemist" als de criteria worden gebruikt om verplicht alle patiënten te onderzoeken met ofwel:
        • FIT >10 ug/g (positieve FIT) of
        • negatieve FIT en ijzergebrek (IDA) of
        • negatieve FIT en buikpijn

Dubbele immunochemische fecesonderzoeken bij patiënten met een verhoogd risico op darmkanker (6)

• in dit onderzoek:
  • alle volwassen patiënten doorverwezen vanuit de eerstelijnszorg met verdenking op CRC met symptomen met een laag risico gedefinieerd door NICE DG30-criteria werden gevraagd om twee FIT-monsters op verschillende darmbewegingen in te vullen tussen augustus 2017 en juni 2020 voorafgaand aan de klinische beoordeling in de tweedelijnszorg. Na juni 2020 werden alle patiënten, inclusief die met symptomen met een hoger risico gedefinieerd door NICE NG12-criteria, geïncludeerd om de besluitvorming en risicostratificatie voor beeldvorming van de dikke darm door ziekenhuisspecialisten tijdens de SARS-CoV-2 pandemie te vergemakkelijken. Sommige Trusts die deelnamen aan het onderzoek testen patiënten met FIT als ze rectale bloedingen hebben, terwijl andere Trusts dat niet doen. Patiënten met rectale bloedingen liepen geen vertraging op bij hun doorverwijzing, omdat de dringende doorverwijzing gelijktijdig met de FIT-aanvragen werd gedaan.
  • onderzoeksresultaten:
  • 2% van de patiënten met colorectale kanker had twee negatieve FIT-tests (7/319)
  • 91% van de patiënten met dikkedarmkanker had twee positieve FIT-testen (290/319)
  • 7% van de patiënten had één van de twee FIT-tests als positief (22/319)
  • D.w.z. slechts 2% van de colorectale kankers in het onderzoek had twee negatieve FIT-tests bij een niveau van 10ug/gm

Samenvatting:

• FIT is een uitstekende test om het risico van een patiënt op darmkanker te beoordelen. Een patiënt met een FIT <10ug/g fHb heeft een risico van minder dan 1% op het hebben van darmkanker en artsen moeten alternatieve diagnoses en onderzoekstrajecten overwegen. Dit lage risico weerspiegelt echter deels de zeldzaamheid van colorectale kanker in de bevolking en belangrijk is dat 10-15% van de patiënten met CRC een FIT<10ug/g heeft. Als er extra redenen zijn om om te vermoeden dat er sprake is van een CRC, is het daarom redelijk om door te verwijzen om deze diagnose uit te sluiten. Op dezelfde manier heeft een patiënt met een FIT<10ug/g fHb en zonder ijzertekort een risico van minder dan 0,1% op het hebben van darmkanker. Vanwege de zeldzaamheid van darmkanker in de bevolking betekent dit echter dat ongeveer 5% van de darmkankerpatiënten een FIT < 10ug/g zal hebben en geen ijzergebreksanemie.
  
  
• FIT is, ondanks onvolkomenheden, de beste methode die beschikbaar is voor artsen in de eerstelijnsgezondheidszorg om te beoordelen of een patiënt dringend onderzoek nodig heeft om CRC uit te sluiten. Patiënten met een FIT >10 ug/g moeten sterk in aanmerking komen voor verwijzing via een urgent traject voor verdenking van kanker in het lagere deel van de GI.
  
  
• twee negatieve FIT-tests
  • er zijn aanwijzingen dat slechts 2% van de CRC-patiënten twee negatieve FIT-tests had bij een niveau van 10ug/gm
    
    
• NICE heeft verklaard dat (7):
  • Kwantitatieve fecale immunochemische testen (FIT) met HM-JACKarc of OC-Sensor worden aanbevolen als leidraad voor verwijzing bij verdenking op darmkanker bij volwassenen
    • met een abdominale massa, of
    • met een verandering in de stoelgang, of
    • met bloedarmoede door ijzertekort, of
    • van 40 jaar en ouder met onverklaarbaar gewichtsverlies en buikpijn, of
    • jonger dan 50 jaar met rectale bloeding en een van de volgende onverklaarde symptomen:
      • buikpijn
      • gewichtsverlies, of
    • 50 jaar en ouder met een van de volgende onverklaarde symptomen:
      • rectale bloeding
      • buikpijn
      • gewichtsverlies, of
    • 60-plussers met bloedarmoede, zelfs als er geen sprake is van ijzertekort
      
      
    • FIT moet worden aangeboden, zelfs als de persoon eerder een negatief FIT-resultaat heeft gehad via het darmkankerscreeningprogramma van de NHS. Mensen met een rectale massa, een onverklaarde anale massa of een onverklaarde anale ulceratie hoeven geen FIT aangeboden te krijgen voordat verwijzing wordt overwogen.
      
      
    • Volwassenen verwijzen via een traject voor verdenking van kanker (zoals beschreven in de NICE-richtlijn over verdenking van kanker) voor colorectale kanker met een FIT-resultaat van ten minste 10 microgram hemoglobine per gram feces
      
      
    • voor mensen die geen ontlastingsmonster hebben ingeleverd of met een FIT-resultaat van minder dan 10 microgram hemoglobine per gram ontlasting:
      • er moeten vangnetprocedures zijn
      • verwijzing naar een geschikt secundair zorgpad mag niet worden uitgesteld als er een sterke klinische ongerustheid over kanker bestaat vanwege aanhoudende onverklaarde symptomen (bijvoorbeeld een buikmassa).
  • Opmerking van de NICE-commissie "...er is een gebrek aan bewijs voor het gebruik van dubbele FIT in de eerstelijnszorg, het gebruik van FIT bij mensen jonger dan 40 jaar en het gebruik van FIT bij mensen met aandoeningen of medicijnen die het risico op maag-darmbloedingen verhogen..."

Referentie:

• Monahan KJ, Davies MM, Abulafi M, et al. (2022) Fecale immunochemische testen (FIT) bij patiënten met tekenen of symptomen van vermoedelijke colorectale kanker (CRC): een gezamenlijke richtlijn van de Association of Coloproctology of Great Britain and Ireland (ACPGBI) en de British Society of Gastroenterology (BSG). Gut 71, 10, 193-1962, doi:10.1136/gutjnl-2022-327985.
• Pin-Vieito N, Tejido-Sandoval C, de Vicente-Bielza N, et al. (2022) Fecale immunochemische tests verbeteren veilig het rationele gebruik van middelen tijdens de beoordeling van vermoedelijke symptomatische colorectale kanker in de eerstelijnszorg: systematische review en meta-analyse. Gut 71, 5, 950-960, doi:10.1136/gutjnl-2021-324856.
• D'Souza N, Georgiou Delisle T, Chen M, et al. (2021) De fecale immunochemische test is superieur aan symptomen bij het voorspellen van pathologie bij patiënten met verdenking op dikkedarmkanker die worden doorverwezen via een 2WW-pad: een diagnostische nauwkeurigheidsstudie. Darm 70, 6, 1130-138, doi:10.1136/gutjnl-2020-321956. NICE FIT STUDIE
• Withrow DR, Shine B, Oke J, et al. (2022) Combining faecal immunochemical testing with blood test results for colorectal cancer risk stratification: a consecutive cohort of 16,604 patients presenting to primary care. BMC Med 20, 1, 116, doi:10.1186/s12916-022-02272-w
• Laszlo HE, Seward E, Ayling RM, Lake J, Malhi A, Stephens C, Pritchard-Jones K, Chung D, Hackshaw A, Machesney M. Fecal immunochemical test for patients with 'high-risk' bowel symptoms: a large prospective cohort study and updated literature review. Br J Cancer. 2022 Mar;126(5):736-743. doi: 10.1038/s41416-021-01653-x. Epub 2021 Dec 13. PMID: 34903843; PMCID: PMC8888593
• Hunt N, Rao C, Logan R, et al. A cohort study of duplicate faecal immunochemical testing in patients at risk of colorectal cancer from North-West England. BMJ Open 2022;12:e059940. doi: 10.1136/bmjopen-2021-059940.
• NICE (augustus 2023). Kwantitatieve fecale immunochemische testen om de verwijzing van colorectale kanker te begeleiden in de eerstelijnsgezondheidszorg.