Ziekte van Gaucher (GD)

De ziekte van Gaucher (GD) is een lysosomale opslagstoornis (LSD) die wordt overgeërfd als een autosomaal recessieve aandoening met een geschatte geboortefrequentie van 1:50.000 tot 1:100.000 in de Europese bevolking met een hogere incidentie van 1:500 tot 1:1000 levendgeborenen in de Asjkenazische Joodse bevolking.

• gekenmerkt door een tekort aan glucocerebrosidase, waarvan de gebruikelijke functie is om glucoseresten van ceramide af te splitsen. Als gevolg hiervan hoopt glucocerebroside zich op, voornamelijk in de fagocyterende cellen van het lichaam, maar soms ook in de neuronen van het centrale zenuwstelsel.
  • De Gauchers Association in het Verenigd Koninkrijk meldt dat er in 2016 310 mensen met de ziekte van Gaucher bekend waren in het Verenigd Koninkrijk en Ierland (293 volwassenen en kinderen in Schotland, Engeland en Wales en 17 in heel Ierland).
    
    
• GD wordt veroorzaakt door mutaties in het GBA1-gen dat codeert voor het enzym glucocerebrosidase. Een verminderde enzymfunctie resulteert in een overmatige opslag van glucosylceramide in witte bloedcellen, macrofagen genaamd, die zich voornamelijk ophopen in het beenmerg, de lever, de milt en in tweede instantie in de longen en de hersenen.
  • de verschillende plaatsen van ophoping resulteren in een multisysteemziekte en uiteenlopende klinische symptomen
  • de fenotypische presentatie van de aandoening varieert van bijna asymptomatisch tot ernstig, levensbedreigend en fataal
  • Er zijn 3 verschillende typen GD, waarbij type 1 bij 95% van de gediagnosticeerde patiënten in Europa, de VS en Canada voorkomt.
    
    
• Type 1 GD is de niet-neuronopathische vorm van de aandoening met een fenotypische presentatie die varieert van mild tot ernstig en levensbedreigend. Het begin van de symptomen kan op elk moment optreden, van de kindertijd tot in de volwassenheid, bij mensen met identieke mutaties die zich manifesteren met variaties in algehele ernst en orgaanbetrokkenheid. Patiënten die zich in de vroege kinderjaren presenteren, hebben over het algemeen ernstiger symptomen dan patiënten die zich later op volwassen leeftijd presenteren.
  
  
• Type 2 GD maakt 1% uit van de GD-gevallen en is een fatale neuronopathische vorm van de aandoening met een neonataal-infantiel begin dat snel progressief is en meestal op de leeftijd van 2 jaar tot de dood leidt.
  
  
• Type 3 GD (ook bekend als de chronische neuronopathische vorm) maakt 4% uit van de GD-gevallen. De symptomen ontwikkelen zich in de kindertijd met een progressieve neurologische achteruitgang die kan leiden tot de dood tijdens het tweede decennium, hoewel sommige patiënten met een niet-progressieve ziekte tot hun vierde decennium hebben overleefd.
  
  
• Enzymvervangingstherapie (ERT) en substraatreductietherapie (SRT) worden gebruikt om de ernst van de symptomen bij kinderen met type 1 GD te verminderen.

Kenmerken van subtypes van de ziekte van Gaucher

Opmerkingen:

• Een verminderde enzymactiviteit van glucocerebrosidase leidt tot een overmatige opslag van glucosylceramide in witte bloedcellen, macrofagen genaamd, die zich voornamelijk ophopen in het beenmerg, de lever, de milt en in tweede instantie in de longen en de hersenen. De verschillende plaatsen van ophoping resulteren in een multisysteemziekte en uiteenlopende klinische symptomen. De fenotypische presentatie van de aandoening varieert van bijna asymptomatisch tot ernstig, levensbedreigend en fataal.
  
  
• de ontwikkeling van enzymvervangingstherapie (ERT) en substraatreductietherapie (SRT) hebben GD behandelbaar gemaakt, met uitzondering van de neurologische achteruitgang die gepaard gaat met type 2 en 3
  • ERT richt zich op het vervangen van het defecte of ontbrekende enzym door een functioneel eiwit dat in de bloedbaan wordt ingebracht en opgenomen in cellulaire lysosomen.
  • ERT richt zich op het onderliggende metabolische tekort in plaats van op symptomatische behandeling.
  • SRT richt zich op het falen van de lysosomale metabolische route door de productie van glucosylceramide te remmen en zo de accumulatie ervan in de lysosomen en de waarschijnlijkheid van daaropvolgende multi-orgaan disfunctie te verminderen.
    
    
• De identificatie van deficiënte glucocerebrosidase-activiteit in vruchtwatercellen maakt prenatale diagnose mogelijk.

Referentie:

• Solutions for Public Health, Screening for Gaucher Disease, Een rapport voor het UK National Screening Committee. December 2013
• Nationaal screeningscomité van het Verenigd Koninkrijk. Briefing note: Screening op de ziekte van Gaucher bij pasgeborenen. Juni 2018
• Giraldo P, Alfonso P, Iruin P Gort L et al Het in kaart brengen van de genetische en klinische kenmerken van de ziekte van Gaucher op het Iberisch schiereiland. Orphanet Journal of Rare Diseases 2012 7:17
• Goker-Alpan O, Hruska KS, Orvisky E, et al Uiteenlopende fenotypes bij de ziekte van Gaucher impliceren de rol van modifiers Journal of Medical Genetics 2005;42:e37.
• Biegstraaten M., Cox T. M., Belmatoug N, Berger M, Collin-Histed T, Vom Dahl S., Di Rocco M, Fraga C,. Giona F, Giraldo P, et al. Behandeldoelen voor type 1 Gaucherziekte: Een consensusdocument van deskundigen van de Europese werkgroep voor de ziekte van Gaucher. Blood Cells Mol Dis. 2018; 68; 203-208.