Aminoglycosiden (gentamicine, amikacine, tobramycine en neomycine): verhoogd risico op doofheid bij patiënten met mitochondriale mutaties

Er zijn aanwijzingen voor een verhoogd risico van aminoglycoside-geassocieerde ototoxiciteit bij patiënten met mitochondriale mutaties, waaronder gevallen waarin de serumspiegels van aminoglycoside van de patiënt binnen het aanbevolen bereik lagen (1,2)

• mitochondriale mutaties zijn zeldzaam en de penetrantie is onzeker
• genetisch onderzoek mag de dringend noodzakelijke behandeling met aminoglycosiden niet uitstellen, maar kan worden overwogen, vooral vóór de start van terugkerende of langdurige behandeling (1)

Advies voor professionals in de gezondheidszorg (1):

• aminoglycosidegebruik kan leiden tot zeldzame gevallen van ototoxiciteit; er zijn aanwijzingen voor een verband tussen mitochondriale mutaties (met name de m.1555A>G mutatie) en een verhoogd risico op deze ototoxiciteit
• in sommige gevallen werd ototoxiciteit gemeld bij patiënten met mitochondriale mutaties die serumniveaus van aminoglycosiden binnen de aanbevolen grenzen hadden
• deze mitochondriale mutaties zijn zeldzaam en de penetrantie van het waargenomen verhoogde ototoxische effect is onbekend
• overweeg de noodzaak van genetische testen, vooral bij patiënten die een terugkerende of langdurige behandeling met aminoglycosiden nodig hebben, maar stel dringende behandeling niet uit om te testen
• bij het nemen van beslissingen over het voorschrijven bij patiënten met gevoelige mutaties, de noodzaak van behandeling met aminoglycosiden afwegen tegen beschikbare alternatieve opties
• om de risico's op bijwerkingen, waaronder ototoxiciteit, te minimaliseren, wordt continue controle (voor, tijdens en na de behandeling) van de nierfunctie (serum creatinine, creatinineklaring) en gehoorfunctie, evenals lever- en laboratoriumparameters aanbevolen voor alle patiënten
• patiënten met bekende mitochondriale mutaties of een familiegeschiedenis van ototoxiciteit wordt geadviseerd hun arts of apotheker te informeren voordat zij een aminoglycoside innemen
• vermoedelijke bijwerkingen te melden aan het Gele Kaart

Risico op ototoxiciteit met aminoglycosiden

Aminoglycosiden zijn bacteriedodende antibiotica met een breed spectrum. De groep omvat gentamicine, amikacine, tobramycine en neomycine.

Er is een smal therapeutisch venster voor aminoglycosiden en hun gebruik kan leiden tot toxiciteit, waaronder nefrotoxiciteit en ototoxiciteit, wat kan resulteren in permanent gehoorverlies. Dit effect is gerelateerd aan de dosis en de duur van de behandeling en wordt verergerd door nier- of leverfunctiestoornissen of beide en is waarschijnlijker bij ouderen en pasgeborenen.

Om het risico op ototoxiciteit met systemische aminoglycosiden te minimaliseren, wordt regelmatige controle van de serumconcentratie aanbevolen om de aminoglycosideniveaus onder de toxische drempel voor het cochleo-vestibulaire systeem te houden. De productinformatie voor elk geneesmiddel bevat doseringsoverwegingen en aanbevelingen voor toxiciteitsdrempels.

Beoordeling van de auditieve, vestibulaire en nierfunctie is vooral noodzakelijk bij patiënten met bijkomende risicofactoren.

Mitochondriale mutaties en ototoxiciteit door aminoglycosiden

• verschillende gepubliceerde epidemiologische studies hebben een verhoogd risico op doofheid aangetoond bij patiënten met de m.1555A>G mutatie die aminoglycosiden kregen (1)
• er zijn ook gevallen van doofheid gemeld bij patiënten met m.1555A>G die aminoglycosiden gebruikten binnen de aanbevolen serumniveaus. Sommige gevallen werden geassocieerd met een moederlijke geschiedenis van doofheid of mitochondriale mutaties of beide.
• er werden geen gevallen geïdentificeerd met neomycine of topische preparaten van gentamicine, amikacine of tobramycine - op basis van een gemeenschappelijk werkingsmechanisme bestaat de mogelijkheid van een vergelijkbaar effect met neomycine en andere aminoglycosiden die worden toegediend op de plaats van toxiciteit (het oor).
• de m.1555A>G mutatie is de meest voorkomende mitochondriaal DNA (mtDNA) mutatie, met een geschatte prevalentie van 0,2% in de algemene bevolking (2)
  • de mutatie wordt geassocieerd met sensorineurale doofheid en komt voor in families met maternaal overgedragen doofheid
  • m.1555A>G betekent dat er een enkele nucleotide substitutie is in het mitochondriaal DNA op basenpaar 1555, met een verandering van adenine naar guanine (4)
    • komt overeen met een verandering in de MT-RNR1 gen.

Artsen moeten lokale richtlijnen volgen voor het screenen op mitochondriale mutaties bij patiënten met een moederlijke voorgeschiedenis van doofheid of mitochondriale mutaties of beide en die aminoglycosidetherapie nodig hebben. Genetische screening kan vooral aangewezen zijn bij patiënten die recurrente of langdurige aminoglycosidetherapie nodig hebben waarbij het risico op ototoxiciteit verhoogd is.

Snelle genetische point-of-care testen kunnen gebruikt worden om aminoglycoside-geïnduceerde ototoxiciteit bij pasgeborenen te voorkomen en clinici zijn in staat om genetische gegevens te integreren in hun routinepraktijk in de acute setting (3).

Referenties:

1. Drug Safety Update volume 14, issue 6: januari 2021: 6.
2. Gopel W e.a. 'Mitochondriale mutatie m. 1555A> G als risicofactor voor mislukte gehoorscreening bij pasgeborenen in een groot cohort van prematuren'. BMC Pediatrics 2014; volume 14: nummer 210.
3. McDermott JH, Mahaveer A, James RA, et al. Rapid Point-of-Care Genotyping to Avoid Aminoglycoside-Induced Ototoxicity in Neonatal Intensive Care. JAMA Pediatr. Online gepubliceerd op 21 maart 2022. doi:10.1001/jamapediatrics.2022.0187.
4. NHS Specialist Pharmacy Service (24 november 2023). Implementatie van farmacogenomisch testen voor aminoglycosiden.