Multinationaal Etoricoxib en Diclofenac Artritis Langdurig (MEDAL) programma

• cyclo-oxygenase-2 (COX-2)-selectieve remmers zijn in placebogecontroleerde onderzoeken in verband gebracht met een verhoogd risico op trombotische cardiovasculaire voorvallen; voorafgaand aan het Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL)-programma is er echter geen klinisch onderzoek gerapporteerd met als primair doel het beoordelen van het relatieve cardiovasculaire risico van deze geneesmiddelen in vergelijking met traditionele niet-steroïde ontstekingsremmers (NSAID's)
  • het MEDAL-programma was ontworpen om een nauwkeurige schatting te maken van trombotische cardiovasculaire voorvallen met de COX-2 selectieve remmer etoricoxib versus het traditionele NSAID diclofenac.
• proefopzet:
  • een vooraf gespecificeerde gepoolde analyse van gegevens van drie onderzoeken waarin patiënten met artrose of reumatoïde artritis willekeurig werden toegewezen aan etoricoxib (60 mg of 90 mg per dag) of diclofenac (150 mg per dag).
  • De primaire hypothese luidde dat etoricoxib niet inferieur is aan diclofenac, gedefinieerd als een bovengrens van minder dan 1-30 voor de 95% CI van de hazard ratio voor trombotische cardiovasculaire voorvallen in de per-protocolanalyse.
  • Er werden ook "ention-to-treat"-analyses uitgevoerd om de consistentie van de resultaten te beoordelen.
• onderzoeksresultaten:
  • 34.701 patiënten (24.913 met artrose en 9.787 met reumatoïde artritis) werden ingeschreven voor MEDAL.
  • de gemiddelde duur van de behandeling was 18 maanden
  • 320 patiënten in de etoricoxibgroep en 323 in de diclofenacgroep hadden trombotische cardiovasculaire voorvallen, resulterend in voorvallenpercentages van 1-24 en 1-30 per 100 patiëntjaren en een hazard ratio van 0-95 (95% CI 0-81-1-11) voor etoricoxib vergeleken met diclofenac.
  • klinische gastro-intestinale voorvallen
    • het aantal klinische voorvallen in het bovenste deel van het maagdarmkanaal (perforatie, bloeding, obstructie, ulcus) was lager met etoricoxib dan met diclofenac (0-67 versus 0-97 per 100 patiëntjaren; hazard ratio 0-69 [0-57-0-83]), maar het aantal gecompliceerde voorvallen in het bovenste deel van het maagdarmkanaal was vergelijkbaar voor etoricoxib (0-30) en diclofenac (0-32)
  • congestief hartfalen, oedeem, hypertensie, nierdisfunctie
    • een hoger percentage congestief hartfalen werd gezien met etoricoxib 90 mg dan met diclofenac, maar het verschil was niet significant; er werd geen verschil gezien met etoricoxib 60 mg
    • stopzettingen vanwege oedeem kwamen significant vaker voor bij 90 mg etoricoxib dan bij diclofenac, maar de percentages waren vergelijkbaar voor 60 mg etoricoxib en diclofenac
    • stopzetting vanwege hypertensie kwam vaker voor bij beide doses etoricoxib dan bij diclofenac
    • geen verschil in de incidentie van stopzetting vanwege nierfunctiestoornissen
  • werkzaamheid bij artritis
    • etoricoxib en diclofenac toonden een vergelijkbare werkzaamheid voor de behandeling van artritis
• conclusie:
  • de jaarlijkse incidentie van trombotische cardiovasculaire voorvallen in de totale populatie van het MEDAL-programma was ongeveer 1-25%, en het absolute verschil in voorvallenpercentages tussen behandelingen was minder dan één patiënt per 1000 behandelde patiënten per jaar (-0-07 voorvallen per 100 patiëntjaren; 95% CI -0-26 tot 0-13).
    • gebaseerd op 95% CI voor dit verschil in de primaire analyse, zou etoricoxib geassocieerd kunnen zijn met hooguit een toename van 1-3 voorvallen (of een afname van 2-6 voorvallen) per 1000 patiënten die een jaar lang werden behandeld in vergelijking met diclofenac.
  • de auteurs concludeerden dat de percentages trombotische cardiovasculaire voorvallen bij patiënten met artritis die etoricoxib gebruiken vergelijkbaar zijn met die bij patiënten die diclofenac gebruiken bij langdurig gebruik van deze geneesmiddelen

Beperkingen van de studie:

• de studie omvatte geen placebogroep - echter langdurige placebogecontroleerde onderzoeken bij artritispatiënten zijn niet mogelijk omdat veel patiënten in de placebogroep doorbraaksymptomen zouden hebben op placebo, en dus een soort ontstekingsremmende behandeling nodig zouden hebben
  • het niet gebruiken van een placebogroep betekent dat de absolute cardiovasculaire risico's van etoricoxib en diclofenac niet kunnen worden vastgesteld op basis van dit onderzoek
• de resultaten die zijn waargenomen met deze twee geneesmiddelen kunnen niet noodzakelijkerwijs worden geëxtrapoleerd naar andere COX-2 selectieve of traditionele NSAID's

Referentie:

1. Cannon PC et al. Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet 2006;368:1771-1781.