Primaire versus secundaire eindpunten

Primaire versus secundaire eindpunten en subgroepanalyses

• Klinische studies zoals gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken zijn ontworpen om specifieke vragen te beantwoorden, bijv. of het ene geneesmiddel effectiever is dan het andere om te voorkomen dat een bepaalde gebeurtenis zich voordoet.
  • primair eindpunt
    • de specifieke gebeurtenis waarop het onderzoek is ontworpen om het effect van de medicijnen te beoordelen.
    • het primaire eindpunt is belangrijk voor het onderzoeksontwerp omdat de steekproefgrootte die nodig is om een onderzoek voldoende power te geven, afhankelijk is van het aantal primaire voorvallen dat naar verwachting gedurende een bepaalde periode zal optreden
      • de incidentie van sommige gebeurtenissen die van belang zijn (bijv. overlijden) in een bepaalde onderzoekspopulatie die wordt bestudeerd, kan in feite vrij laag zijn in de periode waarover het onderzoek kan worden uitgevoerd - om de effectiviteit van twee verschillende interventies bij het voorkomen van de gebeurtenis die van belang is op betrouwbare wijze te bestuderen, zouden dus veel proefpersonen aan het onderzoek moeten deelnemen
      • als er echter een grote onderzoekspopulatie is, kan dit de uitvoering van het onderzoek erg duur maken en kan het moeilijk zijn om voldoende proefpersonen voor het onderzoek te werven
    • samengestelde primaire eindpunten
      • samengestelde primaire eindpunten worden vaak gebruikt om de moeilijkheden te overwinnen die gepaard gaan met het ontwerpen van een studie rond één enkele gebeurtenis van belang (bv. overlijden)
      • een voorbeeld van een samengesteld primair eindpunt in een cardiovasculair onderzoek kan cardiovasculair overlijden en/of niet-fataal myocardinfarct en/of elke vorm van beroerte zijn - het onderzoek zou dus worden ontworpen met zo'n samengesteld primair eindpunt (bijv. elk belangrijk cardiovasculair voorval) en er zouden minder proefpersonen nodig zijn, aangezien het totale aantal te detecteren voorvallen in feite wordt verhoogd.
      • Bij het beoordelen van de resultaten van onderzoeken waarin verschillende soorten voorvallen worden gecombineerd tot één samengesteld eindpunt, kan het echter moeilijk zijn om het werkelijke effect van de interventie op elk van de soorten voorvallen te bepalen.
  • secundaire eindpunten
    • dit zijn bijkomende gebeurtenissen die van belang zijn, maar waarvoor het onderzoek niet specifiek is uitgerust om ze te beoordelen
    • omdat de opzet van het onderzoek niet was gebaseerd op het (de) secundaire eindpunt(en), moeten analyses van secundaire eindpunten met voorzichtigheid worden bekeken
    • de voorzichtigheid bij het interpreteren van resultaten geldt ook voor subgroepanalyses, waarbij primaire of secundaire eindpunten worden bekeken in een kleinere subgroep van de gehele onderzoekspopulatie (bijvoorbeeld alleen de proefpersonen met een specifiek basislijnkenmerk) - dit komt doordat de power van het onderzoek is gebaseerd op de gehele onderzoekspopulatie
    • secundaire eindpunten en subgroepanalyses moeten vooraf worden gespecificeerd in het onderzoeksprotocol en de methoden in het onderzoeksrapport
      • als de secundaire eindpunten en subgroepanalyses niet vooraf zijn gespecificeerd, bestaat de mogelijkheid dat de gegevens van het onderzoek op allerlei manieren zijn geanalyseerd om een positief resultaat ten gunste van de interventie te vinden ('data dredging'). Als dit het geval is, kunnen de onderzoeksresultaten niet als betrouwbare informatie worden beschouwd, want als een set gegevens vaak genoeg wordt geanalyseerd en opnieuw geanalyseerd, kan een positief resultaat puur toevallig zijn.
    • secundaire eindpunten hebben niet dezelfde statistische autoriteit als het primaire eindpunt en het is waarschijnlijker dat positieve veranderingen in secundaire eindpunten te wijten zijn aan toeval. Er wordt gesteld dat secundaire eindpuntresultaten alleen mogen worden gebruikt om het primaire resultaat van het onderzoek te helpen interpreteren of om informatie of aanwijzingen te geven voor toekomstig onderzoek (4)

Referentie:

1. MeReC Briefing (2005);30:1-7.
2. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2005;19(1):15-26.
3. Wiebe S. De principes van evidence-based medicine.Cephalalgia. 2000;20 Suppl 2:10-3.
4. Geneesmiddelen en Therapeutica Bulletin 2006; 44(3):21.