Pensa-se que o queratocantoma tem origem nos folículos pilosos. A história natural de uma lesão típica tende a apoiar este facto; semelhante ao ciclo de crescimento de um cabelo, existe um período de crescimento rápido seguido de regressão rápida. Outra causa sugerida para a regressão é a "rejeição" imunitária, mas existem poucas provas que a sustentem.
Inicialmente, no interior do folículo piloso, há um espessamento das paredes em resultado do crescimento excessivo da epiderme. Este fenómeno colide e destrói rapidamente a haste capilar. A queratina é produzida em excesso e forma um tampão central no interior da lesão. As células epiteliais mostram sinais de proliferação com muitas mitoses.
Segue-se uma fase estática com poucas mitoses. Por fim, ocorre a regressão com a queratinização das células epiteliais remanescentes. Ocorre uma reação inflamatória no estroma circundante. O crescimento diferencial faz com que a lesão ascenda normalmente à superfície, onde o tampão queratinoso se desprende. A cicatriz é a sequela comum.
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