O queratoacantoma geralmente resolve-se espontaneamente. Foram relatados casos de transformação do queratoacantoma clássico em carcinoma de células escamosas; ou houve um erro de diagnóstico do tumor original ou ocorreu uma alteração neoplásica genuína. Em caso de dúvida sobre o diagnóstico ou a recorrência de um presumível queratoacantoma, a melhor opção é a biopsia excisional. No entanto, não se deve presumir que um queratoacantoma de crescimento rápido, ou que tenha recidivado após uma cirurgia, se tenha tornado maligno. O crescimento rápido pode ser uma caraterística da história natural normal. Em modelos animais, a recorrência foi observada quando a lesão original foi erradicada de forma incompleta.
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