A ROP é uma doença multifatorial. Para além da prematuridade e do baixo peso à nascença, o fator etiológico mais conhecido é a hiperoxia, mas a doença pode desenvolver-se na ausência de oxigénio suplementar e as crianças expostas a doses elevadas não desenvolvem necessariamente ROP.
Outros factores de risco incluem
- transfusão de sangue repetida
- nutrição parentérica prolongada
- hipercarbia
- hipocarbia
- observada na cardiopatia cianótica congénita - ou seja, não está associada apenas a estados hiperóxicos
- hipoxia - controverso; frequentemente uma história de anóxia no período pós-natal imediato, mas difícil de confirmar em estudos
As caraterísticas que se pensa NÃO serem factores incluem:
- heparina
- parto múltiplo, exceto quando resulta em prematuridade
- sexo - igual prevalência em rapazes e raparigas, tendo em conta outros factores de risco
- raça - embora alguns relatórios afirmem que os afro-caribenhos estão mais expostos ao risco; isto pode ser um fenómeno social
- historial de abuso de substâncias por parte da mãe
- deficiência de vitamina E - controverso; alegou-se que a vitamina E protegia no passado, mas o efeito foi agora relatado como sendo estatisticamente insignificante
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