Terapêutica modificadora da doença na cirrose biliar primária

Muitos medicamentos imunomodificadores foram utilizados em ensaios - apenas alguns destes agentes demonstraram algum benefício (1,2,3)

• o ácido ursodesoxicólico (UDCA) numa dose de 13-15mg por kg por dia tem sido utilizado a longo prazo com o objetivo de retardar a progressão da doença hepática em fase terminal; é bem tolerado
  • é o tratamento de eleição na CBP
  • iniciado aquando do diagnóstico de cirrose biliar primária
  • a resposta é mais favorável em doentes com um estádio histológico mais precoce e atrasa a progressão histológica da doença nestes doentes (1)
  • com o tratamento, regista-se uma redução acentuada dos níveis séricos de bilirrubina, fosfatase alcalina, colesterol e imunoglobulina M
  • os relatórios demonstraram que o UDCA está associado a uma redução significativa da probabilidade de transplante hepático ou de morte em doentes com doença moderada e grave (1)
    
    
• até 40% dos doentes com PBC têm uma resposta inadequada ao UDCA e podem continuar a ter progressão da doença
  
  
  • As terapias de segunda linha na PBC incluem ácido obeticólico e fibratos
    • Ácido obeticólico (OCA)
      • O OCA é um potente agonista do recetor X farnesóide (FXR). O FXR é um recetor de hormona nuclear que, quando ligado ao seu ligando natural (ácido quenodesoxicólico), regula a síntese e a circulação entero-hepática dos ácidos biliares
        • nos hepatócitos, a ativação do FXR inibe a conversão do colesterol em ácidos biliares e aumenta a sua excreção. O aumento da excreção fecal de ácidos biliares pela ativação do FXR é mediado no íleo; aí, o FXR diminui a reabsorção de ácidos biliares e aumenta a expressão de FGF19, que circula para o fígado, onde diminui a síntese de ácidos biliares
        • atualmente, o OCA continua a ser o único agente de segunda linha aprovado para os doentes com CBP com uma resposta inadequada ao UDCA, enquanto se aguardam os resultados de estudos a longo prazo sobre a sua segurança e benefício clínico (3)
          
          
    • fibratos
      • têm efeitos anticolestáticos mediados pelo eixo de sinalização do recetor ativado pelo proliferador de peroxissoma (PPAR) - alfa UDP-glucuronosiltransferases
      • os fibratos podem beneficiar os doentes que respondem de forma subóptima ao UDCA, como refletido pela melhoria significativa da colestase, da citólise e do prurido após a adição de fibratos (2,3)
      • um ensaio aleatório, controlado por placebo, com bezafibrato (BEZURSO, Phase 3 Study of Bezafibrate in Combination With Ursodeoxycholic Acid in Primary Biliary Cirrhosis), no qual os doentes com CBP foram aleatorizados para receber bezafibrato 400 mg por dia ou placebo durante 2 anos (4)
        • o endpoint primário - bilirrubina total normal, ALP, aspartato aminotransferase (AST), ALT, albumina e tempo de protrombina - foi atingido mais frequentemente no grupo do bezafibrato do que no grupo do placebo (30% vs 0%, respetivamente)
        • também se registaram alterações benéficas significativas desde a linha de base até aos 2 anos na ALP sérica, ALT, bilirrubina total e albumina
      • é de salientar que foram observados efeitos adversos graves, incluindo hepatotoxicidade e elevações da creatinina sérica e da creatinina quinase, com a terapêutica com fibratos, o que deve aconselhar a sua utilização fora dos ensaios clínicos. Se forem utilizados fibratos, os pacientes devem ser monitorizados de perto para detetar toxicidades (3)

Referências:

• (1) Associação Europeia para o Estudo do Fígado. Diretrizes de Prática Clínica da EASL: Gestão de doenças hepáticas colestáticas. Jornal de Hepatologia 51 (2009) 237-267
• (2) Poupon R. Primary biliary cirrhosis: a 2010 update. J Hepatol. 2010;52(5):745-58
• (3) Bahar R et al. Atualização sobre novos medicamentos e aqueles em desenvolvimento para o tratamento da colangite biliar primária.Gastroenterol Hepatol (N Y). 2018 Mar; 14(3): 154-163.
• (4) Corpechot C, Chazouilleres O, Rousseau A, et al. Um estudo multicêntrico de 2 anos, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo de bezafibrato para o tratamento de colangite biliar primária em pacientes com resposta bioquímica inadequada à terapia com ácido ursodeoxicólico (Bezurso). J Hepatol. 2017;66(1):S89.