Tal como as fenotiazinas, os tricíclicos têm uma ação generalizada no sistema nervoso e, por conseguinte, têm um grande número de potenciais efeitos secundários. Costumava-se pensar que o seu efeito antidepressivo comum se devia à inibição da recaptação nas sinapses das monoaminas centrais, com o subsequente aumento da concentração do transmissor nos locais receptores. No entanto, o momento do início do efeito antidepressivo não se correlaciona com a inibição da recaptação, e alguns antidepressivos mais recentes não são inibidores potentes da recaptação. Atualmente, parece provável que actuem através de uma alteração secundária da sensibilidade dos receptores pós-sinápticos e da transmissão das monoaminas.
Alguns compostos tricíclicos são fortemente anticolinérgicos, e têm muitos efeitos secundários relacionados com este facto, ou fortemente anti-histaminérgicos, ou ambos. A maioria é menos fortemente anti-serotoninérgica e antiemética (antidopamina) do que a clorpromazina.
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