Janus quinases (JAKs)

As Janus kinases (JAKs) constituem uma família de tirosina kinases intracelulares não-receptoras

• é uma família de tirosina-cinases citoplasmáticas não-receptoras que inclui quatro membros, nomeadamente JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2
  • estão associadas aos seus receptores de superfície celular correspondentes e transduzem sinais de citocinas, bem como de algumas hormonas, como a hormona do crescimento e a prolactina
  • As JAKs transduzem sinais de citocinas através da via JAK-STAT, que regula a transcrição de vários genes envolvidos em condições inflamatórias, imunitárias e oncológicas (1)
    • JAK1 parece desempenhar um papel em condições como:
      • dermatite pruriginosa
      • rinite alérgica
      • asma
      • doença inflamatória intestinal
    • A inibição das moléculas JAK1 e JAK2 com atividade inibidora de JAK1 e JAK2 também proporcionou benefícios terapêuticos no tratamento de:
      • artrite reumatoide
      • psoríase
      • prurido
    • inibição da JAK3 vários inibidores selectivos da JAK3 foram avaliados quanto à sua eficácia no tratamento da artrite reumatoide
    • Os inibidores selectivos de TYK2 também podem ser úteis no tratamento de doenças auto-imunes

Sinalização JAK/STAT na patogénese das neoplasias mieloproliferativas (NMP)

Foi descoberto um papel central da sinalização JAK/STAT na patogénese das neoplasias mieloproliferativas (NMP) ao identificar a mutação JAK2V617F adquirida somaticamente em mais de 95% dos doentes com policitemia vera (PV) e em mais de 50% dos doentes com trombocitose essencial e mielofibrose primária (2,3,4)

• A mutação JAK2 V617F é uma mutação somática adquirida, presente na maioria dos doentes com cancro mieloproliferativo
• a mutação JAK2 V617F pode também ser prevalente em indivíduos sem sinais evidentes de cancro mieloproliferativo
• a ativação da sinalização JAK2 por mutações JAK2, CALR e MPL tornou-se um ponto fulcral para o desenvolvimento de terapias específicas para doentes com NMP (3)
• Os inibidores da JAK2 representam atualmente um padrão de tratamento clínico para certas formas de NMP e oferecem benefícios importantes para os doentes com NMP

Referência:

• Nielsen C, Birgens HS, Nordestgaard BG, Kjaer L, Bojesen SE. A mutação somática JAK2 V617F, a mortalidade e o risco de cancro na população em geral. Haematologica. 2011 Mar;96(3):450-3
• Bader MS, Meyer SC. JAK2 in Myeloproliferative Neoplasms: Still a Protagonist. Pharmaceuticals (Basileia). 2022 Jan 28;15(2):160. doi: 10.3390/ph15020160. PMID: 35215273; PMCID: PMC8874480.
• Schieber M, Crispino JD, Stein B. Mielofibrose em 2019: indo além da inibição de JAK2. Câncer de sangue J. 2019 setembro 11; 9 (9): 74. doi: 10.1038 / s41408-019-0236-2. PMID: 31511492; PMCID: PMC6739355.
• Shawky AM, Almalki FA, Abdalla AN, Abdelazeem AH, Gouda AM. A Comprehensive Overview of Globally Approved JAK Inhibitors [Uma visão geral abrangente dos inibidores da JAK aprovados mundialmente]. Pharmaceutics. 2022 May 6;14(5):1001