Janus quinases (JAKs)

As quinases Janus (JAKs) constituem uma família de quinases de tirosina intracelulares não ligadas a recetores

• é uma família de quinases de tirosina citoplasmáticas não-receptoras que inclui quatro membros, nomeadamente JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2
  • estão associadas aos respetivos recetores da superfície celular e transduzem sinais provenientes de citocinas, bem como de algumas hormonas, tais como a hormona do crescimento e a prolactina
  • As JAKs transduzem a sinalização das citocinas através da via JAK-STAT, que regula a transcrição de vários genes envolvidos em condições inflamatórias, imunitárias e oncológicas (1)
    • A JAK1 parece desempenhar um papel em condições como:
      • dermatite pruriginosa
      • rinite alérgica
      • asma
      • doença inflamatória intestinal
    • A inibição das moléculas JAK1 e JAK2 com atividade inibidora de JAK1 e JAK2 também tem proporcionado benefícios terapêuticos no tratamento de:
      • artrite reumatoide
      • psoríase
      • prurido
    • inibição da JAK3: vários inibidores seletivos da JAK3 foram avaliados quanto à sua eficácia no tratamento da artrite reumatoide
    • Os inibidores seletivos de TYK2 também podem ser úteis no tratamento de doenças autoimunes

A via de sinalização JAK/STAT na patogénese das neoplasias mieloproliferativas (MPNs)

Foi descoberto um papel central da via de sinalização JAK/STAT na patogénese das neoplasias mieloproliferativas (MPNs) através da identificação da mutação JAK2V617F adquirida somaticamente em mais de 95 % dos doentes com policitemia vera (PV) e em mais de 50% dos doentes com trombocitose essencial e mielofibrose primária (2,3,4)

• A mutação JAK2 V617F é uma mutação somática adquirida, presente na maioria dos doentes com cancro mieloproliferativo
• A mutação JAK2 V617F pode também ser prevalente em indivíduos sem sinais evidentes de cancro mieloproliferativo
• A ativação da via de sinalização JAK2 por mutações nos genes JAK2, CALR e MPL tornou-se um foco para o desenvolvimento de terapias direcionadas para doentes com MPN (3)
• Os inibidores de JAK2 representam atualmente um padrão de tratamento clínico para certas formas de MPN e oferecem benefícios importantes aos doentes com MPN

Referências:

1. Nielsen C, Birgens HS, Nordestgaard BG, Kjaer L, Bojesen SE. A mutação somática JAK2 V617F, mortalidade e risco de cancro na população em geral. Haematologica. Março de 2011;96(3):450-3.
2. Bader MS, Meyer SC. JAK2 nas neoplasias mieloproliferativas: continua a ser um protagonista. Pharmaceuticals (Basel). 28 de janeiro de 2022;15(2):160. doi: 10.3390/ph15020160. PMID: 35215273; PMCID: PMC8874480.
3. Schieber M, Crispino JD, Stein B. A mielofibrose em 2019: para além da inibição da JAK2. Blood Cancer J. 11 de setembro de 2019; 9(9):74. doi: 10.1038/s41408-019-0236-2. PMID: 31511492; PMCID: PMC6739355.
4. Shawky AM, Almalki FA, Abdalla AN, Abdelazeem AH, Gouda AM. Uma visão geral abrangente dos inibidores de JAK aprovados a nível mundial. Pharmaceutics. 6 de maio de 2022; 14(5):1001.