Oncogenes RAS e cancro

Os três genes RAS humanos (KRAS, NRAS e HRAS) são os oncogenes com mutações mais frequentes no cancro humano, aparecendo em 90% dos cancros do pâncreas, 35% dos cancros do pulmão e 50% dos cancros do cólon (1,2,3)

As proteínas RAS são interruptores binários que alternam entre os estados ON e OFF durante a transdução de sinal

• estes interruptores são normalmente controlados de forma rigorosa, mas nas doenças relacionadas com o RAS, como o cancro, as mutações nos genes RAS ou nos seus reguladores tornam as proteínas RAS persistentemente activas
  
  
  • KRAS é a isoforma predominantemente mutada no cancro do pâncreas, do pulmão e do cólon
    • a mutação do KRAS é um dos principais factores de transformação maligna nos tumores do pâncreas e no adenocarcinoma do pulmão, uma vez que as mutações são detectadas em lesões precoces, retidas em todas as metástases e são uma caraterística distintiva da exposição ao fumo do tabaco, respetivamente (2)
    • no cancro do cólon, as mutações KRAS ocorrem precocemente em cerca de 50% dos casos
  • O NRAS é a isoforma mutada predominante nos melanomas cutâneos e na leucemia mielogénica aguda
  • HRAS é a isoforma mutada predominante no cancro da bexiga
    
    
• as razões para esta elevada prevalência da mutação RAS nos cancros e para a mutação preferencial em alguns tipos de cancros ainda estão por esclarecer

Os três genes RAS humanos que codificam quatro pequenas guanosina trifosfatases (GTPases) são o KRAS4A, o KRAS4B, o HRAS e o NRAS

• O RAS é o componente da via de sinalização da proteína quinase activada por mitogénio (MAPK), que é activada por um ligando que se liga a um recetor tirosina quinase (RTK), como o recetor do fator de crescimento epidérmico (EGFR)
• O RAS existe no estado não ativo (GDP, guanosina difosfatase) ou ativo (GTP) e a transição entre estes dois estados é responsável pelos eventos de transdução de sinal que ocorrem do recetor da superfície celular para o interior da célula, o que é crucial para o crescimento e diferenciação celular (1)
  • em condições fisiológicas
    • a comutação é catalisada por dois factores de troca de guanina, conhecidos por SOS1/2, que promovem a ativação das proteínas RAS estimulando a troca de GDP por GTP e as proteínas activadoras de GTPase (GAP), que, por sua vez, aceleram a hidrólise do GTP mediada pelo RAS
      • a forma ligada ao GTP do RAS é o estado ativado e, juntamente com a insensibilidade ao GAP citosólico, representa o principal defeito bioquímico das proteínas RAS mutantes, o que resulta na acumulação persistente da proteína ativa ligada ao GTP e na ativação de múltiplos efectores a jusante

Referência:

• Cox AD, Fesik SW, Kimmelman AC, Luo J, Der CJ. Drugging the undruggable RAS: mission possible? Nat Rev Drug Discov. 2014;13:828-851.
• Prior IA, Lewis PD, Mattos C. Uma pesquisa abrangente das mutações Ras no cancro. Cancer Res. 2012;72:2457-2467.
• McCormick F. KRAS como um alvo terapêutico. Clin Cancer Res. 2015;21:1797-1801