Ensaio N de 1

Estudo N de 1 (1,2)

• também designado por ensaio clínico "N-de-1" ou "sujeito único" - por vezes referido como "ensaio com um único doente", recebe o seu nome devido à dimensão da sua amostra: n é igual a um (2)
  • consideram um doente individual como a única unidade de observação num estudo que investiga a eficácia ou os perfis de efeitos secundários de diferentes intervenções
  • o objetivo final de um ensaio n-de-1 é determinar a intervenção óptima ou melhor para um doente individual utilizando critérios objectivos baseados em dados
  • O ensaio n-de-1 é um ensaio cruzado controlado e aleatório num único doente (2)
  • o ensaio n-de-1 proporciona uma abordagem pragmática ao tratamento individual de um doente
    
    
• Os ensaios N-de-1 têm sido efectuados por rotina em contextos de ensino e aprendizagem, frequentemente em contextos de avaliação comportamental e psicológica, mas, com exceção dos estudos sobre medicamentos para a dor, raramente em contextos médicos (1)

Qual é a diferença entre um ensaio N-de-1 e um ensaio cruzado? (2)

• num ensaio aleatório cruzado, os doentes são aleatorizados para uma de duas intervenções e recebem a outra intervenção após um período de washout
  • ou seja, o doente é a unidade de aleatorização (2)
  • num ensaio cruzado aleatório, os participantes recebem normalmente apenas um ciclo de tratamento, ao passo que num ensaio n-de-1 recebem pelo menos dois ciclos
• num ensaio n-de-1, a unidade de aleatorização é a ordem de tratamento dentro de um ciclo de tratamento para um doente
  • o ensaio n-de-1 estabelece qual o melhor tratamento para um doente
  • em comparação, o desenho tradicional de um ensaio cruzado estima qual o melhor tratamento para a população
  • recomenda-se geralmente que um ensaio n-de-1 inclua um mínimo de três ciclos de tratamento para permitir a tomada de decisões corretas sobre os cuidados a prestar ao doente

Apesar das dissemelhanças entre os dois desenhos de estudo, ambos são adequados apenas para estudar doenças crónicas estáveis que não são resolvidas por tratamento (2)

Desenho de ensaios N-de-1 (1):

• têm sido frequentemente utilizados desenhos crossover simples em que a ordem de administração de dois compostos, sendo um deles talvez um placebo, é aleatorizada em diferentes indivíduos incluídos em estudos n-de-1
  • um tratamento ou composto é designado por "A" e o outro por "B
  • assim, um desenho ABAB envolveria um desenho cruzado de quatro períodos
  • o número e a duração dos períodos de cruzamento seriam ditados pela natureza do resultado e das intervenções, bem como pelo poder estatístico associado ao número escolhido de observações ou pontos de recolha de dados em cada período, dado o provável efeito diferencial das intervenções
  • um maior número de períodos em que se realizam diferentes intervenções, embora mais dispendioso e demorado, pode também ajudar a reduzir os efeitos de confusão de outras modificações do estilo de vida que o doente possa efetuar - ou necessite de efetuar - durante o decurso do ensaio para tratar a sua doença (por exemplo, modificação da dieta e regime de exercício)
  • a duração dos períodos de tempo com cada tratamento pode não ser suficiente para que a diferença entre as modalidades de tratamento se torne evidente
    • é possível que, para qualquer conceção n-de-1, não existam provas suficientes que favoreçam uma intervenção em detrimento de outra - ou seja, o período de tempo atribuído não é suficiente para que se torne evidente uma diferença entre os tratamentos
    • se ambas atingirem um objetivo, mas igualmente bem, então qualquer uma das intervenções poderá ser adequada para utilização futura
      • aumentar a duração ou a sofisticação do ensaio pode ajudar a resolver questões de ambiguidade como esta
      • é um compromisso, como em qualquer desenho de ensaio; a retenção de doentes é prejudicada com um ensaio mais longo
      • é importante garantir que os períodos de tratamento são suficientemente longos e que são utilizados métodos estatísticos que acomodam ou consideram adequadamente os efeitos de transferência para analisar os dados
  • utilização de períodos de washout entre as administrações das intervenções
    • os períodos de washout podem ser utilizados para combater os efeitos de carryover, mas a sua utilização pode comprometer a segurança do doente, uma vez que pode resultar na retirada de um doente de todos os tratamentos durante o decorrer do ensaio (embora tal abordagem não seja diferente, em termos de orientação, da aleatorização de grandes ensaios para um braço placebo, ou da utilização de períodos de washout num ensaio de base populacional)
  • aleatorização para diferentes "tratamentos"
    • O desenho ABAB levanta pelo menos quatro questões relacionadas com o desenho. Primeiro, deve-se aleatorizar a sequência em que as intervenções são administradas a um único paciente, de modo a que não sejam alternadas? Por exemplo, ao aleatorizar a sequência num desenho de seis períodos, a ordem dos tratamentos pode ser AABABB ou a ordem possivelmente mais problemática em termos de interpretação AAABBB
      • O argumento para a utilização de sequenciação aleatória, em vez de simplesmente aleatorizar a intervenção rotulada A e B, pode ser feito se a intenção for realizar muitos ensaios n-de-1 e depois avaliar os resultados através de uma análise combinada ou meta-análise, onde os efeitos da ordem dos tratamentos podem ser de interesse

Combinação e avaliação de múltiplos ensaios n-de-1

• se forem iniciados vários ensaios n-de-1 que investigam os mesmos conjuntos de intervenções, é possível efetuar estudos conjuntos ou meta-analíticos dos dados gerados por esses ensaios
  • estas análises podem explorar tendências nos dados que podem esclarecer as caraterísticas dos doentes que responderam a uma determinada intervenção, perfis de efeitos secundários e efeitos de arrastamento evidentes e outros factores de confusão que podem ser tidos em conta em ensaios futuros

Considerando um estudo que investiga o tratamento com estatinas e os sintomas musculares (3)

• Conceção
  • série de ensaios aleatórios, controlados por placebo, n de 1.
• Participantes
  • 200 participantes que pararam recentemente ou estavam a considerar parar o tratamento com estatinas devido a sintomas musculares
• Intervenções
  • os participantes foram aleatorizados para uma sequência de seis períodos de tratamento duplamente cegos (dois meses cada) de atorvastatina 20 mg por dia ou placebo
• principais resultados
  • no final de cada período de tratamento, os participantes classificaram os seus sintomas musculares numa escala visual analógica (0-10). A análise primária comparou as pontuações dos sintomas nos períodos de estatina e placebo
• Resultados
  • 151 participantes forneceram pontuações de sintomas para pelo menos um período de estatina e um período de placebo e foram incluídos na análise primária. No geral, não foi encontrada qualquer diferença nas pontuações dos sintomas musculares entre os períodos de estatina e placebo (diferença média estatina menos placebo -0,11, intervalo de confiança de 95% - 0,36 a 0,14; P=0,40)). As desistências devido a sintomas musculares intoleráveis foram de 18 participantes (9%) durante um período de estatina e 13 (7%) durante um período de placebo. Dois terços dos participantes que completaram o ensaio relataram ter reiniciado o tratamento a longo prazo com estatinas
• Conclusões:
  • Não se verificou qualquer efeito global da atorvastatina 20 mg nos sintomas musculares, em comparação com o placebo, nos participantes que tinham anteriormente relatado sintomas musculares graves quando tomavam estatinas. A maioria das pessoas que completaram o ensaio tencionava reiniciar o tratamento com estatinas

Observações:

• os aspectos práticos do protocolo de tratamento significaram que os participantes foram atribuídos com igual probabilidade a uma de oito sequências possíveis, o que garantiu que todos os participantes recebessem um período de estatinas e um período de placebo nos seus dois primeiros períodos de tratamento (por ordem aleatória) e que ninguém fosse atribuído a três períodos sequenciais do mesmo tratamento
• períodos de tempo com placebo ou atorvastatina
  • os autores observaram que "os nossos períodos de tratamento de dois meses foram concebidos para serem suficientemente longos para permitir que o tratamento anterior fosse eliminado e que o tratamento atual tivesse efeito. É possível, no entanto, que este período de tempo não tenha sido suficientemente longo para alguns dos nossos doentes e que os resultados da escala visual analógica tenham sido afectados pelo tratamento do período anterior" (3)
  • outra possível inadequação é se um período de dois meses é suficiente para que a mialgia ocorra com o tratamento com estatinas (4)
    • num pequeno estudo retrospetivo de 45 doentes, a duração média da terapêutica com estatinas antes do início dos sintomas relacionados com os músculos foi de 6,3 (DP 9,3) meses (intervalo de 1 semana a 4 anos) (5)

Referência:

1. Lillie EO et al. The n-of-1 clinical trial: the ultimate strategy for individualizing medicine?Per Med. 2011 Mar; 8(2): 161-173.
2. Sedgwick P. O que é um ensaio "n-de-1"? BMJ 2014; 348 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.g2674 (Publicado em 10 de abril de 2014)
3. StatinWISE Trial Group. Tratamento com estatinas e sintomas musculares: série de ensaios n-de-1 aleatorizados e controlados por placebo BMJ 2021; 372 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.n135 (Publicado em 24 de fevereiro de 2021)
4. Comentário editorial - Jim McMorran; Editor-chefe do GPnotebook (13 de março de 2021)
5. Hansen KE, Hildebrand JP, Ferguson EE, Stein JH. Resultados em 45 pacientes com miopatia associada a estatinas.Arch Intern Med2005;165:2