LoDoCo2 - ensaio de dose baixa de colchicina 2 em doença coronária estabelecida

Colchicina em doentes com doença coronária

Foram realizados dois ensaios significativos que investigaram a utilização de baixas doses de colchicina em doentes com doença coronária comprovada (1,2). Estes dois ensaios - o ensaio LoDoCo2 e o ensaio COLCOT - contribuíram para a crescente evidência de que a colchicina, para além da terapêutica médica padrão, pode reduzir os eventos CV em doentes com síndromes coronárias crónicas (LoDoCo2) e agudas (COLCOT).

COLCOT - Ensaio de Resultados Cardiovasculares com Colchicina

Antecedentes:

• Evidências experimentais e clínicas suportam o papel da inflamação na aterosclerose e suas complicações. A colchicina é um potente anti-inflamatório, administrado por via oral, indicado para o tratamento da gota e da pericardite

Metodologia:

• um ensaio aleatório, duplamente cego, envolvendo pacientes recrutados no prazo de 30 dias após um enfarte do miocárdio
  • os doentes foram aleatoriamente selecionados para receber colchicina em dose baixa (0,5 mg uma vez por dia) ou placebo
  • o end point primário de eficácia foi uma combinação de morte por causas cardiovasculares, paragem cardíaca com reanimação, enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral ou hospitalização urgente por angina que levou a revascularização coronária. Os componentes do end point primário e a segurança também foram avaliados.

Resultados:

• foram incluídos um total de 4745 doentes; 2366 doentes foram atribuídos ao grupo da colchicina e 2379 ao grupo do placebo
  • os doentes foram seguidos durante uma mediana de 22,6 meses
  • o ponto final primário ocorreu em 5,5% dos pacientes do grupo da colchicina, em comparação com 7,1% dos pacientes do grupo do placebo (razão de risco, 0,77; intervalo de confiança [IC] de 95%, 0,61 a 0,96; P=0,02)
    • os rácios de risco foram de 0,84 (IC de 95%, 0,46 a 1,52) para morte por causas cardiovasculares, 0,83 (IC de 95%, 0,25 a 2,73) para paragem cardíaca reanimada, 0,91 (IC de 95%, 0,68 a 1,21) para enfarte do miocárdio, 0,26 (IC de 95%, 0,10 a 0,70) para acidente vascular cerebral e 0,50 (IC de 95%, 0,31 a 0,81) para hospitalização urgente por angina que levou a revascularização coronária
  • a diarreia foi registada em 9,7% dos doentes do grupo da colchicina e em 8,9% dos doentes do grupo do placebo (P= 0,35)
  • a pneumonia foi notificada como um evento adverso grave em 0,9% dos doentes do grupo da colchicina e em 0,4% dos do grupo do placebo (P= 0,03).

Os autores do estudo concluíram que "nos doentes com enfarte do miocárdio recente, a colchicina na dose de 0,5 mg por dia conduziu a um risco significativamente menor de eventos cardiovasculares isquémicos do que o placebo".

• Os dados mostraram que a colchicina 0,5 mg/dia reduziu significativamente o risco de primeiro e de todos os eventos isquémicos cardiovasculares em 23% e 34%, respetivamente, em comparação com o placebo, em doentes com enfarte do miocárdio recente. As taxas de eventos adversos foram baixas

De notar que uma limitação do estudo é a sua duração relativamente curta, de aproximadamente 23 meses. Por conseguinte, não foram avaliados os riscos e benefícios de um tratamento a longo prazo com colchicina

Sub-análise dos dados do COLCOT (2) - início precoce após um enfarte do miocárdio:

• dado que o enfarte do miocárdio está associado a um surto inflamatório excessivo, poderá o momento da utilização da colchicina (um agente anti-inflamatório) ter um efeito nos resultados?
• a subanálise do COLCOT avaliou se o tempo até ao início do tratamento (TTI) da terapêutica com colchicina tinha um impacto clínico nos resultados CV em doentes com enfarte do miocárdio
• o endpoint primário de eficácia foi uma combinação de morte CV, paragem cardíaca com reanimação, enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral ou hospitalização urgente por angina com necessidade de revascularização coronária
• houve uma redução do risco de 48% para o endpoint primário composto em pacientes tratados entre os dias 0 e 3 com colchicina em comparação com pacientes que receberam placebo (4,3% vs. 8,3%, respetivamente, HR 0,52, 95% CI: 0,32-0,84, P=0,007)
• os autores do estudo concluíram que "O início precoce de colchicina em dose baixa após o enfarte reduziu significativamente o risco de eventos isquémicos CV em comparação com o placebo. Estes resultados apoiam o início intra-hospitalar da terapêutica anti-inflamatória adjuvante com colchicina para a prevenção pós-IAM"

A colchicina na prevenção de eventos CV:

O estudo subsequente que avaliou a utilização da colchicina na prevenção de eventos CV foi o ensaio LoDoCo2.

LoDoCo2 - ensaio de baixa dose de colchicina 2

O ensaio LoDoCo2 foi um ensaio iniciado pelo investigador, duplamente cego, controlado por placebo e conduzido por eventos, que teve como objetivo determinar se a colchicina 0,5 mg uma vez por dia previne eventos CV em doentes com doença coronária crónica.

Um total de 6528 doentes (com idades compreendidas entre os 35 e os 82 anos) com doença coronária comprovada participaram no ensaio aberto de 30 dias de colchicina 0,5 mg por dia

• Os doentes estavam clinicamente estáveis durante >= 6 meses e não apresentavam doença renal avançada, insuficiência cardíaca ou doença cardíaca grave. 91,3% dos doentes toleraram a terapêutica aberta
• um total de 5522 doentes tolerantes, clinicamente estáveis e dispostos a prosseguir foram aleatorizados para receber colchicina 0,5 mg uma vez por dia (n=2762, idade média de 65,8 anos, 83,5% do sexo masculino) ou placebo (n=2760, idade média de 65,9 anos, 85,9% do sexo masculino) num contexto de redução de lípidos e terapêutica antitrombótica. O seguimento médio foi de 29 meses (12-64 meses).

Um total de 5522 doentes (35-82 anos) com doença coronária comprovada foi aleatorizado para receber colchicina 0,5 mg uma vez por dia (n=2762, idade média de 65,8 anos, 83,5% do sexo masculino) ou placebo (n=2760, idade média de 65,9 anos, 85,9% do sexo masculino) num contexto de redução dos lípidos e de terapia antitrombótica. Os doentes estavam clinicamente estáveis há >= 6 meses, não apresentavam doença renal avançada, insuficiência cardíaca ou doença cardíaca grave e eram tolerantes à colchicina durante uma fase de ensaio aberto de 30 dias. O seguimento mediano foi de 29 meses (12-64 meses).

O endpoint primário foi um composto de morte CV, enfarte do miocárdio (MI), acidente vascular cerebral isquémico, ou revascularização coronária por isquemia.

Resultados principais

• A colchicina reduziu o risco para o desfecho primário composto em 31%, em comparação com o placebo (HR 0,69, IC 95% 0,57-0,83, P<0,001). Os efeitos da colchicina foram observados precocemente e continuaram a acumular-se ao longo do tempo.
• O efeito da colchicina estendeu-se aos primeiros 5 dos 8 desfechos secundários classificados, incluindo 1) o composto de morte CV, IM ou AVC isquémico (HR 0,72, IC 95% 0,57-0,92, P=0,007), 2) o composto de IM ou revascularização coronária por isquemia (HR 0.67, IC95% 0,55-0,83, P<0,001), 3) morte CV ou IM (HR 0,71, IC95% 0,55-0,92, P=0,010), 4) revascularização coronariana por isquemia (HR 0,75, IC95% 0,60-0,94, P=0,012), e 5) IM (HR 0,70, IC95% 0,53-0,93, P=0,014). Não foram encontrados efeitos significativos com a colchicina, em comparação com o placebo, para os seguintes end points secundários individuais: AVC isquémico, mortalidade por todas as causas e morte CV.
• O efeito da colchicina também foi consistente em vários subgrupos pré-especificados, incluindo homens e mulheres, pessoas com mais e menos de 65 anos, e pessoas com e sem história de hipertensão.
• não se registaram diferenças estatisticamente significativas nos eventos adversos graves entre os dois grupos de tratamento.

Os autores do estudo concluíram que:

• A colchicina em baixa dose (0,5 mg uma vez por dia) reduziu o risco do endpoint primário composto (morte CV, enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral isquémico ou revascularização coronária provocada por isquemia) e os principais endpoints secundários em doentes com doença coronária crónica. A colchicina pareceu segura, sem diferenças estatisticamente significativas nos eventos adversos graves em comparação com o placebo

Foi realizada uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios aleatórios para avaliar o efeito global da colchicina no MACE e nos endpoints individuais em doentes com doença coronária aguda ou crónica (4)

• uma meta-análise de 5 ensaios que avaliaram o efeito da colchicina em dose baixa mostrou que a colchicina reduziu o MACE e os desfechos CV individuais em comparação com placebo ou sem colchicina em pacientes com doença coronária aguda e crónica quando adicionada ao tratamento contemporâneo

A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou a colchicina para reduzir o risco de enfarte do miocárdio (MI), acidente vascular cerebral, revascularização coronária e morte cardiovascular (CV) em doentes adultos com doença aterosclerótica estabelecida ou com múltiplos factores de risco para doença CV (5)

• colchicina 0,5 mg uma vez ao dia é a dose aprovada pela FDA

Mas...

O estudo CLEAR SYNERGY (OASIS 9) mostrou que em pacientes com enfarte agudo do miocárdio submetidos a ICP, o tratamento diário com colchicina não reduziu o MACE num seguimento mediano de 3 anos em comparação com placebo (6):

• os resultados sugerem que o uso rotineiro de colchicina após ICP para IM agudo não é benéfico
• também este estudo mostrou que em pacientes com STEMI ou NSTEMI de alto risco submetidos a ICP, a espironolactona não reduziu o MACE num seguimento mediano de 3 anos em comparação com placebo (7)

Referência:

1. Tardif JC et al. Efficacy and Safety of Low-Dose Colchicine after Myocardial Infarction. N Engl J Med. 2019 Nov 16.
2. Bouabdallaoui N, Tardif JC, Waters DD, et al.Time-to-treatment initiation of colchicine and cardiovascular outcomes after myocardial infarction in the Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial (COLCOT) Eur Heart J. 2020;41:4092-4099. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa659.
3. Nidorf SM et al. Colchicine in Patients with Chronic Coronary Disease (Colchicina em Pacientes com Doença Coronária Crónica). N Engl J Med DOI: 10.1056/NEJMoa2021372
4. Fiolet ATL, Opstal TSJ, Mosterd A et al. Eficácia e segurança da colchicina em dose baixa em pacientes com doença coronária: uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios aleatórios Eur Heart J 2021, doi:10.1093/eurheartj/ehab115
5. Bonaventura A, Abbate A., Colchicine for cardiovascular prevention: the dawn of a new era has finally come, European Heart Journal, 2023;, ehad453, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehad453
6. Jolly SS, d'Entremont MA, Lee SF, et al., para os Investigadores CLEAR. Colchicine in Acute Myocardial Infarction (Colchicina no enfarte agudo do miocárdio). N Engl J Med 2024;Nov 17
7. Jolly SS et al. Espironolactona de rotina no enfarte agudo do miocárdio. N Engl J Med 2024;Nov 17