A patogénese desta doença não é clara. Na década de 1960, pensava-se que uma elevada concentração de oxigénio era o principal fator, mas já não se pensa que esta seja uma explicação completa. A incidência da doença diminuiu significativamente quando foram administradas concentrações de oxigénio mais baixas aos bebés prematuros, mas voltou a aumentar desde então, uma vez que a sobrevivência destas crianças aumentou com a melhoria dos cuidados neonatais.
Tanto uma imaturidade na capacidade dos vasos sanguíneos da retina para lidar com as elevadas concentrações de oxigénio, como o aumento do fluxo sanguíneo nos vasos da retina causado pela hiperóxia podem ser importantes.
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