Síndrome de Alagille (AGS)

Síndrome de Alagille (AGS) (1,2,3)

• AGS
  • doença autossómica dominante descrita pela primeira vez em 1969 por Alagille et al
  • prevalência de 1 em cada 70 000 a 100 000 recém-nascidos, com expressão variável e sem preferência de sexo
  • A AGS caracteriza-se pela escassez de ductos biliares intra-hepáticos com colestase e é também conhecida como escassez de ductos interlobulares (PBID), atresia biliar intra-hepática, hipoplasia biliar intra-hepática e displasia arteri-hepática
  • Os critérios incluem escassez histológica dos ductos biliares na biópsia hepática, associada a 3 das 5 características clínicas principais:
• colestase crónica
• doença cardíaca congénita
• malformação esquelética
• embriotoxon posterior ocular
• facies característica
  • o defeito genético associado à AGS está localizado no gene Jag1 humano, no braço curto do cromossoma 20 (20p12)
• Características clínicas
  • a facies característica da AGS pode não ser evidente nos primeiros meses de vida
    • Faces da AGS — testa larga, olhos encovados, hipertelorismo ligeiro, nariz reto, queixo pequeno e pontiagudo
    • A anomalia cardiovascular distintiva é a hipertrofia ventricular moderada com hipoplasia ou estenose da artéria pulmonar — pode também ocorrer a tetralogia de Fallot
    • pode ocorrer atraso no crescimento
    • a colestase surge tipicamente durante os primeiros 2 anos de vida e pode ser suficientemente grave para provocar fezes pálidas, urina escura e má absorção
    • o embriotóxon posterior mencionado nos critérios clínicos é o achado oftalmológico mais comum
      • uma proeminência anormal das linhas de Schwalbe na câmara anterior
    • malformação esquelética
      • A malformação esquelética clássica é uma vértebra em «asa de borboleta»
        • devido à falha na fusão do arco anterior
    • outras possíveis características clínicas menores da AGS incluem doença renal, endocrinopatias, dificuldades de aprendizagem, anomalias vasculares, voz aguda e manifestações dermatológicas
      • os achados cutâneos podem constituir um importante auxílio na suspeita clínica de AGS
        • incluem xantomas — a localização mais comum é na superfície extensora dos dedos
          • Os xantomas estão associados a níveis prolongados e graves de colestase
            • Aparecem progressivamente a partir dos 4 anos de idade e diminuem após os 10 anos, a par da diminuição dos níveis de colesterol resultante da redução da colestase
          • prego de flexão digital supranumerário, que pode ser observado em alguns doentes
            • quase sempre localizadas nas falanges médias e podem estar presentes num único dedo ou em vários dedos
          • também foram relatados xantomas laríngeos — presume-se que a etiologia destes xantomas seja semelhante à causa dos xantomas cutâneos, nomeadamente a hipercolesterolemia
            • pode também existir uma predisposição genética que determina a localização dos xantomas
          • entre os achados dermatológicos menos comuns incluem-se o linfedema das extremidades e o eritema palmar
          • podem observar-se escoriações e liquenificação decorrentes de prurido intenso
• Exames
  • sugestivos de colestase — níveis elevados de bilirrubina conjugada (direta), fosfatase alcalina, gama-glutamiltransferase e aspartato-aminotransferase
  • hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia
  • pode ser realizada uma biópsia hepática para confirmar o diagnóstico
• Tratamento
  • depende da gravidade
    • pode incluir suporte nutricional, dieta com baixo teor de gordura, anti-histamínicos, ácido ursodeoxicólico e cirurgia cardíaca
    • O transplante de fígado pode ser indicado em casos graves
    • O tratamento bem-sucedido dos xantomas associados à AGS pode ocorrer após algumas semanas de tratamento com ácido ursodeoxicólico
• Prognóstico
  • depende da gravidade
  • sem transplante de fígado, existe uma probabilidade de 50% de sobrevivência a longo prazo
  • os resultados do estudo GALA revelaram uma sobrevivência do fígado nativo de 54% aos 10 anos e de 40% aos 18 anos, estando a bilirrubina total inferior a 5 mg/dL aos 6 a 12 meses associada a melhores resultados a longo prazo (4)

Referência

1. Alagille D et al. Hipoplasia ductular hepática associada a facies característica, malformações vertebrais, atraso no desenvolvimento físico, mental e sexual e sopro cardíaco. J Pediatr 1975;86: 63–71.
2. Kohut TJ, Gilbert MA, Loomes KM. Síndrome de Alagille: uma revisão focada nas características clínicas, genética e tratamento. Semin Liver Dis. Nov. 2021;41(4):525-537.
3. Turnpenny PD, Ellard S. Síndrome de Alagille: patogénese, diagnóstico e gestão. Eur J Hum Genet. Março de 2012;20(3):251-7
4. Vandriel SM et al. Grupo de Estudo da Global ALagille Alliance (GALA). História natural da doença hepática numa grande coorte internacional de crianças com síndrome de Alagille: resultados do estudo GALA. Hepatology. 1 de fevereiro de 2023;77(2):512-529.