Aspirina para o cancro colorrectal localizado com alterações PI3K

PI3K e cancro colorrectal

• As PI3K pertencem a uma família de cinases lipídicas associadas à membrana plasmática que podem fosforilar o grupo hidroxilo 3′ do fosfatidilinositol e do fosfoinositídeo (1):
  • dividem-se em três classes, I, II e III, com base nas suas estruturas e funções
  • as PI3K de classe IA, que são activadas pelos receptores tirosina-quinases (RTK), pelos receptores acoplados à proteína G (GPCR) e por certas oncoproteínas, como a pequena proteína G do vírus do sarcoma do rato (RAS), e as PI3K de classe IB, que são reguladas exclusivamente pelos GPCR
  • as PI3K de classe I são as mais bem caracterizadas e estão geralmente ligadas a estímulos extracelulares
  • as PI3K de classe 1A estão divididas em três subclasses (α, β e δ) e a classe 1B é designada por γ
    • As PI3Kα e PI3Kβ são expressas de forma ubíqua e as PI3Kδ e PI3Kγ encontram-se principalmente nos leucócitos e vasos sanguíneos
  • os PI3K de classe IA foram referidos como estando implicados no cancro humano
  • a via de sinalização PI3K/Akt/mTOR aberrante é um importante mecanismo de resistência à terapia do cancro colorrectal

Estudos observacionais sugerem que a aspirina pode melhorar a sobrevivência livre de doença após o diagnóstico de cancro colorrectal, particularmente entre os doentes com tumores que apresentam a mutação somática PIK3CA somáticas (2).

Um estudo investigou a utilização de aspirina em doentes com cancro colorrectal com mutações PIK3CA pré-especificadas no exão 9 ou 20 (alterações do grupo A) e em doentes com outras variantes somáticas de impacto moderado ou elevado no gene PIK3CA, PIK3R1ou PTEN (alterações do grupo B) (2):

• um ensaio em dupla ocultação, aleatório e controlado por placebo que envolveu doentes com cancro do reto em estádio I, II ou III ou cancro do cólon em estádio II ou III com alterações somáticas nos genes da via PI3K
• os doentes foram distribuídos numa proporção de 1:1 para receber 160 mg de aspirina ou placebo correspondente uma vez por dia durante 3 anos
• o ponto final primário foi a recorrência do cancro colorrectal
• foram detectadas alterações nos genes da via PI3K em 1103 de 2980 doentes (37,0%) com dados genómicos completos
  • de 515 pacientes com alterações do grupo A e 588 pacientes com alterações do grupo B, 314 e 312, respetivamente, foram designados para receber aspirina ou placebo
  • a incidência cumulativa estimada de recorrência a 3 anos foi de 7,7% com aspirina e 14,1% com placebo (hazard ratio, 0,49) nos doentes com alterações do grupo A e de 7,7% e 16,8%, respetivamente (hazard ratio, 0,42) nos doentes com alterações do grupo B
  • a sobrevivência livre de doença estimada a 3 anos foi de 88,5% com aspirina e 81,4% com placebo nos doentes com alterações do grupo A e de 89,1% e 78,7%, respetivamente, nos doentes com alterações do grupo B
• os autores do estudo concluíram que
  • a aspirina conduziu a uma incidência significativamente menor de recorrência do cancro colorrectal do que o placebo nos doentes com alterações PIK3CA no exão 9 ou 20 e parecia ter um benefício semelhante nos doentes com outras alterações somáticas nos genes da via PI3K

Referência:

1. Leiphrakpam PD, Are C. PI3K/Akt/mTOR Signaling Pathway as a Target for Colorectal Cancer Treatment. Int J Mol Sci. 2024 Mar 9;25(6):3178.
2. Martling A et al. Aspirina de baixa dose para o cancro colorrectal localizado alterado por PI3K. N Engl J Med 2025;393:1051-1064