Biomarcadores metabolómicos em amostras de sangue para identificar cancros (cancro)

O objetivo da metabolómica é identificar de forma exaustiva os metabolitos endógenos detectáveis qualitativa e/ou quantitativamente em sistemas biológicos (1,2)

• é o estudo do fenótipo bioquímico completo de uma célula, tecido ou organismo inteiro, utilizando principalmente plataformas analíticas como
  • espetroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN),
  • cromatografia líquida-espetrometria de massa (LC-MS) e
  • cromatografia gasosa-espetrometria de massa (GC-MS)
    
    
• a metabolómica interroga os sistemas biológicos, uma vez que é uma abordagem imparcial e baseada em dados que pode, em última análise, conduzir a hipóteses que proporcionam novos conhecimentos biológicos (2)
  
  
• O termo "metabolómica", que descreve tipicamente o estado do metabolismo de um organismo, foi cunhado pela primeira vez por um dos seus pioneiros, Jeremy Nicholson, titular da cadeira de Química Biológica no Imperial College, em Londres. Reino Unido
  • tinha como objetivo medir os metabolitos numa amostra e pode ser derivado de apenas um tipo de célula
    
    
• a metabolómica de biofluidos é uma técnica concetualmente simples e pouco dispendiosa que se baseia na determinação simultânea dos níveis de constituintes de pequenas moléculas numa amostra biológica, que são analisados para estabelecer padrões específicos de doenças (3)
  • os perfis metabolómicos são produzidos por uma técnica analítica como a espetroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN) ou a espetrometria de massa
  • foi demonstrado que é possível identificar diferentes tipos de cancro utilizando a metabolómica por RMN, incluindo os cancros do pulmão, colorrectal, pancreático, do fígado, da mama e da bexiga

Larkin et al colocaram a hipótese de que os biomarcadores no metaboloma sanguíneo poderiam identificar cancros numa população mista de doentes encaminhados dos cuidados primários com sintomas inespecíficos, o chamado grupo de doentes de "baixo risco, mas não sem risco", bem como distinguir entre aqueles com e sem doença metastática.

Desenho do estudo:

• doentes (n = 304 compreendendo modelação, n = 192, e teste, n =92) foram recrutados de 2017 a 2018 na via de Oxfordshire Suspected CANcer (SCAN), uma via de encaminhamento de centro de diagnóstico multidisciplinar (MDC) para pacientes com sinais e sintomas inespecíficos
  • o sangue foi recolhido e analisado por metabolómica por RMN
  • modelos de análise discriminatória por mínimos quadrados parciais ortogonais (OPLS-DA) separaram os pacientes, com base nos diagnósticos recebidos da avaliação do MDC, no prazo de 62 dias após a consulta inicial

Resultados do estudo:

• a área sob a curva caraterística do operador recetor (ROC) para identificar doentes com tumores sólidos no conjunto de teste independente foi de 0,83 [intervalo de confiança (IC) de 95%: 0,72-0,95]
  • a sensibilidade e a especificidade máximas foram de 94% (IC 95%: 73-99) e 82% (IC 95%: 75-87), respetivamente
  • identificou doentes com doença metastática na coorte de doentes com cancro com uma sensibilidade e especificidade de 94% e 88%, respetivamente

Os autores do estudo concluíram que:

• para um grupo misto de doentes encaminhados dos cuidados primários com sinais e sintomas inespecíficos, a metabolómica baseada na RMN pode ajudar no seu diagnóstico e pode diferenciar tanto os doentes com neoplasias malignas como os doentes com e sem doença metastática
  • A metabolómica baseada na RMN é sensível, específica e de baixo custo, não exigindo mais do que uma amostra de sangue na clínica e uma análise de RMN pouco dispendiosa, e pode identificar doentes com tumores sólidos quando encaminhados com sintomas inespecíficos

Comparação da metabolómica baseada na RMN com a análise do ADN tumoral circulante (ADNc) (3)

• uma tecnologia alternativa é a análise do ADN tumoral circulante (ADNc), que se baseia na sequenciação do ADN libertado pelos tumores para a corrente sanguínea
  • a abundância de mutações específicas associadas ao tumor no ADN isolado dá uma indicação da carga tumoral
  • devido à sua abordagem genética, a análise de ctDNA tem um grande potencial para distinguir subtipos de tumores e para monitorizar a sua evolução
  • para a deteção inicial de tumores, o caso é menos claro, uma vez que o ADN ct é libertado apenas pelas células tumorais (3)
    • consequentemente, não existe uma amplificação indireta do sinal, como se verifica na metabolómica
      • em vez disso, a análise do ADNc deve detetar os vestígios mínimos de ADN libertado diretamente pelas células tumorais, o que tem limitações intrínsecas de sensibilidade
  • um segundo fator é que todas as mutações têm de ser conhecidas a priori, o que significa que algumas mutações podem não ser detectadas, mesmo que estejam a ser libertadas pelas células tumorais (3)

Referência:

• Evans ED, Duvallet C, Chu ND, et al. Predicting human health from biofluid-based metabolomics using machine learning. Sci Rep. 2020;10(1):17635. Publicado em 19 de outubro de 2020. doi: 10.1038 / s41598-020-74823-1
• Hunter P, Lendo as letras miúdas metabólicas. A aplicação da metabolómica ao diagnóstico, à investigação de medicamentos e à nutrição pode ser essencial para melhorar a saúde e a medicina personalizada. EMBO Rep, 2009. 10: p. 20-23.
• Larkin JR et al. Metabolomic Biomarkers in Blood Samples Identify Cancers in a Mixed Population of Patients with Nonspecific Symptoms (Biomarcadores Metabolómicos em Amostras de Sangue Identificam Cancros numa População Mista de Pacientes com Sintomas Inespecíficos). Clin Cancer Res, 4 de janeiro de 2022 DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-21-2855