Hipercalcemia associada ao cancro

Hipercalcemia associada ao cancro

• A hipercalcemia é definida como um aumento do nível de cálcio sérico acima do limite superior do normal para um determinado valor de referência utilizado num laboratório
  • o diagnóstico diferencial da hipercalcemia inclui múltiplas entidades patológicas, mas centra-se principalmente no hiperparatiroidismo primário e na hipercalcemia de origem maligna, dada a maior prevalência destas etiologias
    
    
• a malignidade como causa de hipercalcémia
  
  
  • a malignidade é responsável por 20-30% dos casos (1) e é frequentemente acompanhada de hipoalbuminemia
    
    
  • sugerida por uma hipercalcémia de aumento rápido (1)
    
    
  • metástases com depósitos osteolíticos, por exemplo, da mama
    
    
  • factores de ativação dos osteoclastos, por exemplo, mieloma múltiplo
    
    
  • peptídeo semelhante à hormona paratiroide ectópica, por exemplo, hipernefroma, tumor do ovário, carcinoma brônquico
    
    
  • a hipercalcemia no contexto do cancro pode ter causas não malignas, como o hiperparatiroidismo primário; esta possibilidade deve ser excluída com recurso a uma avaliação clínica e a testes laboratoriais adequados
    
    
  • 10-15% das hipercalcémias causadas por neoplasias malignas têm hiperparatiroidismo associado (2)
    • a hipercalcemia foi notificada em associação com a maioria dos cancros, mas é mais comum em doentes com cancro do pulmão de células não pequenas, cancro da mama, mieloma múltiplo, cancros de células escamosas da cabeça e do pescoço, carcinomas uroteliais ou cancros do ovário (3)
    • a prevalência da hipercalcemia associada ao cancro parece estar a diminuir devido à utilização profilática de bifosfonatos ou denosumab em doentes com metástases ósseas (3)
    • o aumento da reabsorção óssea osteoclástica é quase sempre responsável pela hipercalcemia, independentemente do tipo de tumor ou do mediador; após a hidratação, a utilização de inibidores da reabsorção óssea (mais frequentemente bisfosfonatos intravenosos) para baixar os níveis de cálcio é a base do tratamento
      
      
  • A hipercalcemia associada ao cancro foi classificada em quatro subtipos
    • humoral
      • a hipercalcemia humoral de neoplasia maligna é geralmente causada pela secreção tumoral de PTHrP (proteína relacionada com a hormona paratiroideia)
        • Normalmente, a PTHrP é um fator de crescimento produzido localmente, mas a sua secreção sistémica e desregulada pelos tumores aumenta a reabsorção óssea osteoclástica e a reabsorção tubular renal de cálcio através da ligação ao recetor PTH-PTHrP tipo 1 nos ossos e nos rins
        • cerca de 80% da hipercalcemia relacionada com a malignidade é mediada pela produção de PTHrP (4)
      • tipicamente associada a tumores escamosos do pulmão e da cabeça e pescoço, carcinomas uroteliais e cancros da mama, embora quase todos os tipos de tumores possam produzir PTHrP
      • os doentes com hipercalcemia humoral de neoplasia maligna têm tipicamente poucas ou nenhumas metástases ósseas.
        
    • osteolítico local
      • os doentes com hipercalcemia osteolítica local têm metástases ósseas extensas, mais frequentemente resultantes de cancro da mama ou mieloma múltiplo
    • mediada por 1,25-dihidroxivitamina D
      • alguns tumores aumentam a expressão de Cyp27B1, que codifica a 1-alfa-hidroxilase, a enzima responsável pela conversão da 25-hidroxivitamina D na hormona ativa 1,25-di-hidroxivitamina D
        • o excesso de 1,25- aumenta a absorção intestinal de cálcio, bem como a reabsorção óssea, provocando hipercalcemia
        • 1,25- diminui a excreção renal de cálcio e de fosfato
        • a 1,25-dihidroxivitamina D é desactivada pela enzima 24,25-hidroxilase nos rins.
    • hiperparatiroidismo ectópico
      • causado por tumores raros que produzem PTH em vez de PTHrP
      • os cancros da paratiroide também causam hipercalcemia por segregarem PTH
        
• a hipercalcemia associada ao cancro ocorre frequentemente numa fase tardia do desenvolvimento do tumor sólido e pressagia um mau prognóstico
  • os doentes com hipercalcemia de origem maligna tendem a ter uma sobrevivência limitada a vários meses, não sendo claro se este mau prognóstico está relacionado com o estádio avançado da hipercalcemia associada à malignidade ou se é simplesmente um marcador do cancro subjacente (4)
    
    
• os doentes com hipercalcemia associada ao cancro apresentam tipicamente uma desidratação profunda, devendo o tratamento inicial envolver a administração de fluidos intravenosos
  • os doentes com hipercalcemia estão desidratados por defeito devido a uma ingestão oral deficiente secundária a náuseas, vómitos, alteração do estado mental e diabetes insípida nefrogénica induzida pela hipercalcemia (4)
    • além disso, a contração do volume por si só compromete a depuração renal do cálcio devido ao aumento da reabsorção renal de cálcio mediada pela hipovolemia
      
      
• o sucesso do tratamento da hipercalcemia associada ao cancro depende, em última análise, do tratamento do cancro subjacente

Referências:

• (1) Joshi D, Center JR, Eisman JA. Investigation of incidental hypercalcaemia. BMJ. 2009;339:b4613
• (2) Barth, J.H., Butler, G.E. e Hammond, P.J. 2008. Hypercalcaemia. Biochemical Investigations in Laboratory Medicine (Investigações bioquímicas em medicina laboratorial). Leeds Teaching Hospitals.
• (3) Guise TA et al. Cancer-Associated Hypercalcemia N Engl J Med 2022; 386:1443-1451. DOI: 10.1056/NEJMcp2113128
• (4) Mirrakhimov AE. Hypercalcemia of Malignancy: An Update on Pathogenesis and Management. N Am J Med Sci. 2015;7(11):483-493. doi:10.4103/1947-2714.170600