O seio esfenoidal situa-se profundamente no centro do crânio. Drena anteriormente para o recesso esfenoetmoidal, que se encontra acima do corneto superior.
O seio esfenoidal é ladeado pelos seios cavernosos e, por isso, está intimamente relacionado com as artérias carótidas internas e os nervos cranianos III-VI. Estas relações são importantes na cirurgia transfenóide. O forame ótico, que contém o nervo ótico, está intimamente ligado ao esfenoide no ângulo anterior externo, onde o teto e a parede lateral se encontram.
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