esketamina na depressão resistente ao tratamento

A depressão resistente ao tratamento (DRT) refere-se à perturbação depressiva major (MDD) em que um indivíduo não obtém uma resposta adequada apesar de receber pelo menos dois medicamentos antidepressivos diferentes em doses adequadas e durante um período de tempo suficiente (1):

• Embora não exista uma definição universalmente aceite da dose adequada e da duração do tratamento, a DRT é geralmente diagnosticada quando um doente apresenta menos de 50% de melhoria dos sintomas depressivos após quatro semanas de tratamento ótimo com pelo menos dois antidepressivos diferentes prescritos

A esketamina na TRD (1)

• a esketamina é o S-enantiómero da cetamina
• exerce os seus efeitos antidepressivos principalmente através do antagonismo não seletivo e não competitivo dos receptores NMDA, um subtipo de receptores de glutamato ionotrópicos
  • ao bloquear estes receptores, a esketamina desencadeia indiretamente um aumento temporário dos níveis de glutamato, que, por sua vez, estimula os receptores do ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazole propiónico (AMPA)
    • esta cascata reforça a sinalização neurotrófica e favorece a sinaptogénese nas regiões cerebrais responsáveis pela regulação do humor e pelo processamento emocional
  • crê-se também que a esketamina restaura a atividade dopaminérgica nos circuitos cerebrais relacionados com a motivação e a recompensa, contribuindo para os seus efeitos terapêuticos rápidos, como o alívio da anedonia
  • o seu rápido início pode também envolver a ativação da via do complexo 1 do alvo da rapamicina nos mamíferos (mTORC1), que desempenha um papel fundamental na síntese de proteínas e apoia a produção do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), aumentando ainda mais a conetividade e a plasticidade sinápticas
• em 2019, a Food and Drug Administration dos EUA aprovou o spray nasal de esketamina em conjunto com um antidepressivo oral para pacientes com TRD
• uma revisão sistemática de 2025 concluiu "...Apesar dos resultados promissores, as provas disponíveis para a monoterapia com esketamina em TRD permanecem limitadas..." (1)
• a eficácia da esketamina em spray nasal administrada como monoterapia em doentes com TRD foi avaliada num estudo de Janik et al:
  • os autores do estudo concluíram que "... a monoterapia com esketamina pode alargar as opções de tratamento para doentes adultos com TRD, respondendo a uma necessidade não satisfeita dos doentes que experimentam preocupações de tolerabilidade limitadoras do tratamento e não respondem aos antidepressivos orais..."
• uma revisão observou "...(es)cetamina pode ser apropriada para pacientes selecionados onde o benefício rápido é uma prioridade e a infraestrutura do serviço permite uma administração e monitorização seguras..." (3)

Referência:

1. Bhavya, Shetty S, Sadasivam B. A New Era for Esketamine in Managing Treatment-Resistant Depression: A Systematic Review of Its Use From Adjunct to First-Line Therapy (Uma revisão sistemática da sua utilização como adjuvante à terapia de primeira linha). Cureus. 2025 Sep 8;17(9):e91829.
2. Janik A et al. Monoterapia com Esketamina em Adultos com Depressão Resistente ao Tratamento: Um Ensaio Clínico Randomizado. JAMA Psychiatry. 2025 Sep 1;82(9):877-887.
3. Strawbridge R, Nikolova VL, Browning M, et al. Aumento farmacológico para pessoas com depressão resistente ao tratamento. Jornal Britânico de Psiquiatria. Publicado online 2026:1-2.