Empfohlenes Protokoll für die Untersuchung und Überweisung einer isolierten asymptomatischen erhöhten alkalischen Phosphatase bei einem Erwachsenen in der Primärversorgung

Ein sinnvolles Vorgehen bei Erwachsenen mit einer isoliert erhöhten alkalischen Phosphatase im Serum ist eine sorgfältige Anamnese und körperliche Untersuchung (1,2,3,4)

• Wenn Patienten asymptomatisch sind, aber aus unbekannter Ursache erhöhte Werte der alkalischen Phosphatase aufweisen, sollte der Test auf alkalische Phosphatase mit GGT wiederholt werden, um zu bestätigen, dass sie aus der Leber stammt.
• Die beiden Hauptquellen für alkalische Phosphatase sind Leber und Knochen, obwohl es auch Isoformen aus dem Darm und der Plazenta gibt. Erhöhungen können physiologisch oder pathologisch sein. Häufige Ursachen für erhöhte alkalische Phosphatase (5):
  • physiologisch
    • drittes Trimester der Schwangerschaft
    • bei Jugendlichen, aufgrund des Knochenwachstums
    • gutartig, familiär bedingt
  • pathologisch
    • Gallengangsobstruktion
    • primäre biliäre Zirrhose
    • primär sklerosierende Cholangitis
    • medikamenteninduzierte Cholestase, z. B. durch Anabolika
    • metastatische Lebererkrankung
    • Knochenerkrankung, z. B. Pagets
    • Herzinsuffizienz

Empfohlene Untersuchung bei isoliert erhöhter alkalischer Phosphatase in der Primärversorgung (1):

• falls noch nicht geschehen, Überprüfung der Leber- und Knochenprofile zum Ausschluss anderer erhöhter Indizes
  • Zu den Basisuntersuchungen für eine erhöhte alkalische Phosphatase gehören:
    • Knochenprofil
      • kann das Knochenisoenzym der alkalischen Phosphatase umfassen - nicht allgemein verfügbar
    • LFTs
    • GGT - ein Marker für Cholestase und biliäre Erkrankungen
    • Vitamin D - Vitamin-D-Mangel kann die Ursache für eine asymptomatisch erhöhte alkalische Phosphatase sein
    • U+Es - eine renale Osteodystrophie kann eine erhöhte alkalische Phosphatase verursachen
    • TFTs - können bei Hyperthyreose mit einer Erhöhung der Alanin-Aminotransferase und der alkalischen Phosphatase einhergehen, die hauptsächlich auf die Knochen zurückzuführen ist (2)
    • Blutbild, ESR, CRP - erhöhte Entzündungsmarker deuten auf Ursachen wie eine nicht diagnostizierte bösartige oder metastatische Erkrankung hin

Erhöhte hepatische alkalische Phosphatase: erhöhte alkalische Phosphatase im Serum mit erhöhter GGT

• Erhöhte GGT-Werte deuten eher auf einen hepatischen als auf einen knöchernen Ursprung der erhöhten ALP-Werte hin.
  • Beachten Sie, dass bei einigen Patienten ein erhöhter Wert sowohl von der Leber als auch von den Knochen herrühren kann (z. B. bei metastasiertem Krebs), aber diese Patienten haben wahrscheinlich Symptome oder eine Krebsvorgeschichte (3).
    
    
• Wenn der ALP-Serumspiegel erhöht ist, aber weniger als das 1,5-fache der oberen Referenzgrenze beträgt, sollte der Test in 1-3 Monaten wiederholt werden (1,3)
  
  
• liegt der Wert über dem 1,5-fachen der oberen Referenzgrenze oder ist er anhaltend erhöht
  • dann
    • Ultraschalluntersuchung der Leber zum Nachweis einer Cholestase oder einer infiltrativen Leberläsion - bei abnormalem Befund Überweisung in die Hepatologie
    • Messung antimitochondrialer Antikörper zum Nachweis einer primär biliären Zirrhose - bei positivem Befund Überweisung zum Hepatologen
      
      
  • wenn diese Tests normale Ergebnisse liefern und der Spiegel der alkalischen Phosphatase im Serum weniger als das 1,5-fache der oberen Referenzgrenze beträgt
    • der Patient sollte in sechs Monaten klinisch auf Symptome untersucht werden
      
      
  • wenn die alkalische Phosphatase weiterhin über dem 1,5-fachen der oberen Referenzgrenze liegt und die Ultraschalluntersuchung und die Serologie normale Ergebnisse liefern
    • Überweisung an einen Hepatologen zur Erwägung einer Leberbiopsie und weiterer spezialisierter Bildgebung

Erhöhte nichthepatische alkalische Phosphatase: erhöhte alkalische Phosphatase im Serum, aber normale GGT

• ein normaler GGT-Wert im Serum deutet darauf hin, dass die erhöhte alkalische Phosphatase im Serum nicht hepatisch ist
  • Zu den wahrscheinlichen Ursachen gehören Vitamin-D-Mangel, Paget-Krankheit des Knochens (erhöhte Inzidenz ab dem 55. Lebensjahr, insbesondere bei über 75-Jährigen) oder Wachstumsschübe bei Jugendlichen
  • Zu den weniger häufigen Ursachen gehören:
    • Knochentumore und heilende Knochenbrüche
    • Hyperkalzämie bei primärem Hyperparathyreoidismus kann durch Vitamin-D-Mangel maskiert werden - wird nach Vitamin-D-Substitution sichtbar (3)

Wenn die Vitamin-D-Werte im Normalbereich liegen und der Spiegel der alkalischen Phosphatase im Serum weniger als das 1,5-fache der oberen Referenzgrenze beträgt, sollte der Patient weiter beobachtet werden, und es sollten weitere Untersuchungen durchgeführt werden, wenn der Patient Symptome entwickelt (3)

• Unklarheit darüber, ob bei Fehlen von Symptomen und bei einem Wert der alkalischen Phosphatase im Serum, der über dem 1,5-fachen der oberen Referenzgrenze liegt, weitere Untersuchungen durchgeführt werden sollten (3)
  • eine Knochenszintigraphie kann jedoch bei Patienten mit Vitamin-D-Überschuss in Betracht gezogen werden, um ein asymptomatisches Paget-Syndrom zu erkennen, da dies eine Indikation für eine aktive Behandlung sein kann (3)

Zusammenfassend (1):

• Wenn die alkalische Phosphatase < 1,5 obere Grenze der Norm (ULN) ist, dann
  • erneute Kontrolle in 1-3 Monaten
    
    
• wenn die alkalische Phosphatase anhaltend > 1,5 ULN * ist
  • dann ist dies eine Indikation für weitere Untersuchungen und eine Überweisung (wenn die obigen Untersuchungen keine Erklärung liefern)
    
    
• wenn die alkalische Phosphatase > 3 ULN (Einzelmessung) ist, ist eine Überweisung und weitere Untersuchung angezeigt
  
  
• eine Überweisung an die Sekundärversorgung ist angezeigt, wenn die alkalische Phosphatase > 2 ULN erhöht ist (falls durch die Labortests nicht geklärt) **
  
  
• Werte, die bis zu 20 % über dem ULN liegen, sind wahrscheinlich eher statistische als klinische "Anomalien".
  

* In den verschiedenen Leitlinien werden unterschiedliche Zeiträume angegeben, in denen eine asymptomatische erhöhte alkalische Phosphatase über dem 1,5-fachen des oberen Grenzwerts des Normalwerts persistiert: entweder wird überhaupt kein Zeitraum angegeben (4), 3 Monate (5) oder 6 Monate (1) - in meiner eigenen klinischen Praxis wäre ich umsichtig und würde, wenn eine asymptomatische erhöhte alkalische Phosphatase seit 2 Monaten persistiert UND die Untersuchungen keine Ursache ergeben haben, einen Experten zu Rate ziehen. Wenn ein Patient symptomatisch geworden ist oder andere abnormale Leberfunktionstests aufweist, wäre dies natürlich per se ein Grund, einen Experten zu Rate zu ziehen. Auch wenn eine unbestimmbare Ursache für die erhöhte alkalische Phosphatase festgestellt wurde, wird diese je nach Ursache angemessen behandelt (6)

** Dies bedeutet, dass bei einer asymptomatischen alkalischen Phosphatase, die dauerhaft über dem 2fachen des oberen Grenzwerts liegt UND bei der alle vorgeschlagenen Bluttests (einschließlich antimitochondrialer Antikörper) negativ sind, der Rat eines Experten eingeholt werden sollte.

Anmerkungen:

• wenn die alkalische Phosphatase bei einem asymptomatischen Patienten erhöht ist und Serumbilirubin, Lebertransaminasen, Kreatinin, eingestelltes Kalzium, Schilddrüsenfunktion und Blutbild normal sind (2):
  • Wachstumsschübe bei Jugendlichen, Schwangerschaft bei Frauen, Medikamente und altersbedingte Erhöhungen in Betracht ziehen
  • Da die wahrscheinlichsten Ursachen entweder die Knochen oder die Leber sind, ist durch Messung der GGT (in der Leber erhöht) zu differenzieren und entsprechend zu untersuchen.
  • bei Lebererkrankungen Ultraschalluntersuchung des Abdomens (Cholestase und raumfordernde Läsion in der Leber) und antimitochondriale Antikörper (primäre biliäre Zirrhose)
  • bei Knochenerkrankungen Vitamin D untersuchen

Referenz:

1. Clinical Knowledge Summaries (Zugriff am 6.4.07). Wie sollte ich eine isolierte "leicht erhöhte" alkalische Phosphatase bei einem asymptomatischen Erwachsenen untersuchen? www.cks.library.nhs.uk
2. Huang MJ, Liaw YF.Clinical associations between thyroid and liver diseases.J Gastroenterol Hepatol. 1995 May-Jun;10(3):344-50.
3. NHS Exeter Clinical Laboratory - Alkalische Phosphatase (Zugriff am 1/9/19)
4. Shipman KE et al. Interpreting an isolated raised serum alkaline phosphatase level in an asymptomatic patient.BMJ. 2013 Apr 3;346:976
5. City and Hackney CCG. Abnormale Leberfunktionstests (LFTs) bei Erwachsenen (Zugriff am 1/9/19)
6. Persönliche Meinung - Dr. Jim McMorran, Chefredakteur GPnotebook (September 2/1/19)