CREDENCE - Canagliflozin und renale Ergebnisse bei Typ-2-Diabetes und Nephropathie
- Beschreibung der Studie
- doppelblinde, randomisierte Studie
- Patienten mit Typ-2-Diabetes und chronischer Nierenerkrankung mit Albuminurie wurden entweder mit Canagliflozin, einem oralen SGLT2-Hemmer, in einer Dosis von 100 mg täglich oder mit Placebo behandelt
- alle Patienten hatten eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) von 30 bis <90 ml pro Minute pro 1,73 m2 Körperoberfläche und Albuminurie (Verhältnis von Albumin [mg] zu Kreatinin [g], >300 bis 5000) und wurden mit einer Blockade des Renin-Angiotensin-Systems behandelt
- Das primäre Ergebnis war eine Kombination aus Nierenerkrankung im Endstadium (Dialyse, Transplantation oder eine anhaltende geschätzte GFR von <15 ml pro Minute pro 1,73 m2), einer Verdopplung des Serumkreatininspiegels oder Tod aufgrund von Nieren- oder kardiovaskulären Ursachen
- Vorgegebene sekundäre Endpunkte wurden hierarchisch getestet.
Ergebnisse und vorzeitiger Abbruch der Studie
- Die Studie wurde nach einer geplanten Zwischenanalyse auf Empfehlung des Ausschusses für Daten- und Sicherheitsüberwachung vorzeitig abgebrochen.
- zu diesem Zeitpunkt waren 4401 Patienten randomisiert worden, mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 2,62 Jahren
- Das relative Risiko für das primäre Ergebnis war in der Canagliflozin-Gruppe um 30 % niedriger als in der Placebo-Gruppe.mit Ereignisraten von 43,2 bzw. 61,2 pro 1000 Patientenjahre (Hazard Ratio, 0,70; 95% Konfidenzintervall [CI], 0,59 bis 0,82; P = 0,00001)
- Das relative Risiko für das nierenspezifische Kompositum aus Nierenerkrankung im Endstadium, Verdopplung des Kreatininwerts oder Tod aufgrund von Nierenerkrankungen war um 34 % geringer (Hazard Ratio, 0,66; 95 % CI, 0,53 bis 0,81; P<0,001), und das relative Risiko für Nierenerkrankungen im Endstadium war um 32 % geringer (Hazard Ratio, 0,68; 95 % CI, 0,54 bis 0,86; P = 0,002)
- Der signifikanteste Effekt wurde bei 45 bis <60 ml/min/1,73 m2 beobachtet
- 33,4 versus 63,1 Ereignisse pro 1000 Patientenjahre in der Canagliflozin-Gruppe bzw. Placebo (Hazard Ratio 0,52 (0,38-0,72))
- Die Canagliflozin-Gruppe hatte auch ein geringeres Risiko für kardiovaskulären Tod, Herzinfarkt oder Schlaganfall (Hazard Ratio, 0,80; 95% CI, 0,67 bis 0,95; P = 0,01) und Krankenhausaufenthalte wegen Herzinsuffizienz (Hazard Ratio, 0,61; 95% CI, 0,47 bis 0,80; P<0,001)
- es gab keine signifikanten Unterschiede bei den Amputations- oder Frakturraten
Die Studienautoren kamen zu dem Schluss, dass bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und Nierenerkrankung das Risiko für Nierenversagen und kardiovaskuläre Ereignisse in der Canagliflozin-Gruppe geringer war als in der Placebo-Gruppe bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 2,62 Jahren.
In einer Übersichtsarbeit zu dieser Studie (2) wurde ein möglicher Mechanismus für die in dieser Studie beobachteten besseren Ergebnisse mit SGLT2 im Vergleich zu Placebo festgestellt:
- Die zugrundeliegenden Mechanismen der Canagliflozin-Aktivität sind wahrscheinlich sowohl renal als auch systemisch
- SGLT2-Hemmung erhöht die Glukose- und Natriumzufuhr zum distalen Nierentubulus, was vom juxtaglomerulären Apparat als erhöhte glomeruläre Perfusion wahrgenommen wird
- In der Folge kommt es zu einer verstärkten Vasokonstriktion der afferenten Arteriole, wodurch die glomeruläre Perfusion und der intraglomeruläre Druck sinken - beachten Sie, dass diese Effekte die geschätzte GFR kurzfristig verringern, wie in den ersten Wochen der CREDENCE-Studie zu beobachten war - mit der Zeit stabilisiert sich der Effekt jedoch
- Der Angiotensin-II-Spiegel im Blutkreislauf sinkt, ebenso wie der Spiegel des atrialen natriuretischen Peptids, was zu einem Rückgang der Entzündung und einem Anstieg der intrarenalen Sauerstoffversorgung führt.
- Ein vermindertes Körpergewicht und eine verringerte Sympathikusleistung, eine verringerte Harnsäurekonzentration und möglicherweise ein Anstieg des Glucagons können ebenfalls dazu beitragen.
Die Studienautoren schätzten die voraussichtlichen Auswirkungen (1)
- schätzten auf der Grundlage unserer Studiendaten, dass bei 1000 Patienten in der Studie, die 2,5 Jahre lang behandelt wurden
- der primäre zusammengesetzte Endpunkt, d. h. Nierenerkrankung im Endstadium, Verdoppelung des Serumkreatininwerts oder Tod durch Nieren- oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen, bei
- 47 weniger Patienten in der Canagliflozin-Gruppe als in der Placebo-Gruppe (Number Needed to Treat [NNT], 22; 95% CI, 15 bis 38)
- einschließlich 36 weniger zusammengesetzte Nierenerkrankungen im Endstadium, Verdopplung des Serumkreatininspiegels oder Nierentod (NNT, 28; 95% CI, 19 bis 54) und
- 24 weniger Ereignisse einer Nierenerkrankung im Endstadium (NNT, 43; 95% CI, 26 bis 121)
- Die Behandlung mit Canagliflozin würde auch 22 Krankenhausaufenthalte wegen Herzinsuffizienz (NNT, 46; 95% CI, 29 bis 124) und 25 zusammengesetzte Ereignisse wie kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall (NNT, 40; 95% CI, 23 bis 165) verhindern.
Kommentar:
"Dies ist eine bedeutende Ergänzung der Evidenzbasis für die Behandlung von Nierenerkrankungen bei Typ-2-Diabetes. Alle in die Studie aufgenommenen Patienten hatten eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) von 30 bis <90 ml pro Minute pro 1,73 m2 Körperoberfläche und eine Albuminurie. Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass die Zahl der zu behandelnden Patienten (Number Needed to Treat) bei 22 lag, um ein Auftreten des primären zusammengesetzten Ergebnisses (Nierenerkrankung im Endstadium, Verdopplung des Serumkreatininwerts oder Tod durch Nieren- oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen) zu verhindern, wenn die Patienten 2,5 Jahre lang mit Canagliflozin 100 mg pro Tag im Vergleich zu Placebo behandelt wurden.
Könnte diese Verbesserung mit der verbesserten Blutzuckerkontrolle in der Canagliflozin-Gruppe zusammenhängen? Bisher gab es keine definitiven Beweise dafür, dass ein blutzuckersenkendes Medikament tatsächlich renoprotektiv wirkt. Auch die durchschnittliche HbA1c-Differenz zwischen den beiden Gruppen war in der Canagliflozin-Gruppe während des Studienzeitraums um 0,25 % niedriger - der Wirkungsmechanismus ist also nicht die Senkung des Blutzuckerspiegels. Die Wirksamkeit von SGLT2-Inhibitoren als Blutzuckersenker wird durch die Verringerung der eGFR verringert; wahrscheinlich sind es aber die renalen und systemischen Wirkungen der Natriumabgabe an den distalen Nierentubulus, die zu der in der Canagliflozin-Gruppe beobachteten renoprotektiven Wirkung beitragen.
Aus dieser Studie ergeben sich Fragen. Hätte eine Dosis von 300 mg eine größere renoprotektive Wirkung gehabt? Wenn es bei einem Typ-2-Diabetiker, der Canagiflozin einnimmt, Anzeichen für eine CKD gibt - insbesondere im eGFR-Bereich von < 60 bis 45 ml pro Minute, in dem der Nachweis der Wirkung von Canagliflozin in dieser Studie am stärksten ausgeprägt war - sollten wir dann Canagiflozin fortsetzen, allerdings in einer Dosis von 100 mg? Und warum ist die Wirkung von Canagliflozin in dieser Studie im Bereich von 45 bis <60 ml pro Minute am stärksten ausgeprägt? Wie sieht es mit dem Einsatz von SGLT-Hemmern bei nicht-diabetischen Nierenerkrankungen aus? - Zur Beantwortung dieser Frage sind Studien im Gange, die den Anwendungsbereich von SGLT-Inhibitoren wieder erweitern könnten.
Zusammenfassend ist dies in der Tat eine wichtige Studie, die zeigt, dass ein SGLT2-Hemmer (Canagliflozin) bei Patienten mit diabetischer Nierenerkrankung eine renoprotektive Wirkung hat", so Dr. Jim McMorran, Chefredakteur von GPnotebook (20. April 2019).
Referenz: