Dulaglutid und kardiovaskuläre Ergebnisse bei Typ-2-Diabetes (REWIND): eine randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudie

Hintergrund:

• Die Studie untersuchte die Wirkung des GLP-1-Rezeptor-Agonisten Dulaglutid auf schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse, wenn er zu den bestehenden antihyperglykämischen Therapieschemata von Personen mit Typ-2-Diabetes mit und ohne kardiovaskuläre Vorerkrankungen und einem breiten Spektrum an Blutzuckerkontrolle hinzugefügt wird.

Methodik:

• Die multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie wurde an 371 Standorten in 24 Ländern durchgeführt.
  • Männer und Frauen im Alter von mindestens 50 Jahren mit Typ-2-Diabetes, die entweder ein früheres kardiovaskuläres Ereignis oder kardiovaskuläre Risikofaktoren aufwiesen, wurden nach dem Zufallsprinzip (1:1) entweder einer wöchentlichen subkutanen Injektion von Dulaglutid (1,5 mg) oder Placebo zugeteilt
  • Alle Prüfärzte und Teilnehmer waren hinsichtlich der Behandlungszuweisung maskiert.
  • Primärer Endpunkt war das erstmalige Auftreten des zusammengesetzten Endpunkts aus nicht-tödlichem Myokardinfarkt, nicht-tödlichem Schlaganfall oder Tod aus kardiovaskulären Ursachen (einschließlich unbekannter Ursachen), der in der Intention-to-Treat-Population bewertet wurde.

Ergebnisse:

• Zwischen dem 18. August 2011 und dem 14. August 2013 wurden 9901 Teilnehmer (mittleres Alter 66,2 Jahre [SD 6,5], mittlerer HbA1c-Wert 7,2 % [IQR 6,6-8,1], 4589 [46,3 %] Frauen) eingeschlossen und nach dem Zufallsprinzip Dulaglutid (n=4949) oder Placebo (n=4952) zugeteilt.
• Während einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5,4 Jahren (IQR 5,1-5,9) trat das primäre zusammengesetzte Ergebnis bei 594 (12,0 %) Teilnehmern mit einer Inzidenzrate von 2,4 pro 100 Personenjahre in der Dulaglutid-Gruppe und bei 663 (13,4 %) Teilnehmern mit einer Inzidenzrate von 2,7 pro 100 Personenjahre in der Placebo-Gruppe auf (Hazard Ratio [HR] 0,88, 95% CI 0,79-0,99; p=0,026)
  • Anzahl der zur Behandlung benötigten Zeit (NNT) = 71
• Die Gesamtmortalität unterschied sich nicht zwischen den Gruppen (536 [10,8%] in der Dulaglutid-Gruppe gegenüber 592 [12,0%] in der Placebo-Gruppe; HR 0,90, 95% CI 0,80-1,01; p=0,067). 2347 (47.4%)
• Teilnehmer, die Dulaglutid erhielten, meldeten während der Nachbeobachtung ein unerwünschtes gastrointestinales Ereignis, verglichen mit 1687 (34,1%) Teilnehmern, die Placebo erhielten (p<0,0001).

Die Studienautoren kamen zu dem Schluss, dass "Dulaglutid für das Management der Blutzuckerkontrolle bei Menschen mittleren Alters und älteren Menschen mit Typ-2-Diabetes in Betracht gezogen werden könnte, die entweder eine frühere kardiovaskuläre Erkrankung oder kardiovaskuläre Risikofaktoren aufweisen."

Kommentar:

• "Die Ergebnisse von REWIND in Bezug auf die Verringerung der MACE (nicht tödlicher Herzinfarkt, nicht tödlicher Schlaganfall oder Tod durch kardiovaskuläre Ursachen) sind denen der Liraglutid-Studie zur kardiovaskulären Sicherheit (LEADER) (2) sehr ähnlich:
  • Vergleich von LEADER und REWIND
    • ein primäres Ergebnis trat bei signifikant weniger Patienten in der Liraglutid-Gruppe (608 von 4668 Patienten [13,0 %]) als in der Placebo-Gruppe (694 von 4672 [14,9 %]) auf (Hazard Ratio, 0,87; 95 % Konfidenzintervall [KI], 0,78 bis 0,97; P<0,001 für Nicht-Unterlegenheit; P=0,01 für Überlegenheit), wobei eine 13 %ige Verringerung der MACE über eine mediane Nachbeobachtungszeit von 3,8 Jahren festgestellt wurde
    • Dies ist sehr ähnlich wie die 12%ige Verringerung der MACE in der REWIND-Studie, die über einen Median von 5,4 Jahren erreicht wurde, allerdings mit einem weniger deutlichen P-Wert von 0,026
    • Die kardiovaskulären Vorteile, die in den GLP-1-Studien beobachtet wurden, wurden 12-18 Monate nach Beginn der Studien deutlich, so dass bei einer längeren Laufzeit von REWIND im Vergleich zu LEADER vereinfacht ausgedrückt ein größerer Nutzen in Bezug auf die Verringerung von MACE zu erwarten wäre.
  • REWIND im Vergleich zu SUSTAIN-6
    • In SUSTAIN-6 wurde eine viel signifikantere Verringerung der MACE in der aktiven Behandlungsgruppe gegenüber Placebo um 26 % festgestellt (p<0,001 für Nichtunterlegenheit, Test auf Überlegenheit gegenüber Placebo nicht spezifiziert), und das bei einer medianen Studiendauer von nur 2,1 Jahren
    • REWIND: geringer Anteil an Personen (31,5 %) mit kardiovaskulären Vorerkrankungen, relativ hoher Anteil an Frauen (46,3 %); in SUSTAIN-6 hatten 83,0 % eine kardiovaskuläre Vorerkrankung und 41,1 % Frauen
• Die Ergebnisse der REWIND-Studie haben die Belege für den Nutzen einer Verringerung des kardiovaskulären Risikos durch die Einnahme von GLP-1 bei Patienten mit Typ-2-Diabetes ergänzt. Die Ergebnisse scheinen, zumindest oberflächlich betrachtet, denen der LEADER-Studie zu ähneln und zeigten nicht das gleiche Ausmaß an MACE-Reduktion wie in der SUSTAIN-6-Studie, die in einem deutlich kürzeren Zeitraum stattfand. Beim Vergleich der Studienpopulationen von REWIND und SUSTAIN-6 ist jedoch zu beachten, dass in REWIND ein relativ geringer Anteil von Personen mit kardiovaskulären Vorerkrankungen (31,5 %) im Vergleich zum Anteil in SUSTAIN-6 (83 % mit kardiovaskulären Vorerkrankungen) eingeschlossen war, so dass ein direkter Vergleich der Ergebnisse dieser Studien nicht ohne Weiteres möglich ist." (2)

Referenz:

• Gerstein HC et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2019 Jul 13;394(10193):121-130.
• Persönlicher Kommentar - Dr. J. McMorran, Chefredakteur, GPnotebook (17/11/19).