Wirkung und Wirkung von Liraglutid bei Diabetes: Bewertung der kardiovaskulären Ergebnisse (LEADER-Studie)

Wirkung und Wirkung von Liraglutid bei Diabetes: Bewertung der kardiovaskulären Ergebnisse (LEADER-Studie)

• In der Doppelblindstudie wurden Patienten mit Typ-2-Diabetes und hohem kardiovaskulärem Risiko nach dem Zufallsprinzip Liraglutid oder Placebo zugewiesen.
  • Der primäre zusammengesetzte Endpunkt in der Zeit-zu-Ereignis-Analyse war das erste Auftreten eines kardiovaskulären Todes, eines nicht tödlichen Myokardinfarkts oder eines nicht tödlichen Schlaganfalls
  • Die primäre Hypothese lautete, dass Liraglutid im Hinblick auf das primäre Ergebnis gegenüber Placebo nicht unterlegen sein würde.
    
    
• insgesamt 9340 Patienten wurden randomisiert
  • Patienten mit Typ-2-Diabetes, die einen glykosylierten Hämoglobinwert von 7,0 % oder mehr aufwiesen, waren teilnahmeberechtigt, wenn sie entweder zuvor keine Medikamente für diese Erkrankung erhalten hatten oder mit einem oder mehreren oralen Antihyperglykämika oder Insulin oder einer Kombination dieser Mittel behandelt worden waren
    • Die wichtigsten Einschlusskriterien waren die folgenden: ein Alter von 50 Jahren oder mehr mit mindestens einer kardiovaskulären Begleiterkrankung (koronare Herzkrankheit, zerebrovaskuläre Erkrankung, periphere Gefäßerkrankung, chronische Nierenerkrankung im Stadium 3 oder höher oder chronische Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse II oder III) oder ein Alter von 60 Jahren oder mehr mit mindestens einem kardiovaskulären Risikofaktor, (Mikroalbuminurie oder Proteinurie, Bluthochdruck und linksventrikuläre Hypertrophie, linksventrikuläre systolische oder diastolische Dysfunktion oder ein Knöchel-Brachial-Index [das Verhältnis des systolischen Blutdrucks am Knöchel zum systolischen Blutdruck im Arm] von weniger als 0.9)
      
      
  • die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 3,8 Jahre
    
    
  • das primäre Ergebnis trat bei signifikant weniger Patienten in der Liraglutid-Gruppe (608 von 4668 Patienten [13,0 %]) als in der Placebo-Gruppe (694 von 4672 [14,9 %]) auf (Hazard Ratio, 0,87; 95 % Konfidenzintervall [CI], 0,78 bis 0,97; P<0,001 für Nicht-Unterlegenheit; P = 0,01 für Überlegenheit)
    • In der Liraglutid-Gruppe starben weniger Patienten an kardiovaskulären Ursachen (219 Patienten [4,7 %]) als in der Placebo-Gruppe (278 [6,0 %]) (Hazard Ratio, 0,78; 95 % CI, 0,66 bis 0,93; P = 0,007)
    • die Rate der Todesfälle aus jeglicher Ursache war in der Liraglutid-Gruppe (381 Patienten [8,2 %]) niedriger als in der Placebo-Gruppe (447 [9,6 %]) (Hazard Ratio, 0,85; 95 % CI, 0,74 bis 0,97; P = 0,02)
    • Die Raten für nicht tödliche Myokardinfarkte, nicht tödliche Schlaganfälle und Krankenhausaufenthalte wegen Herzinsuffizienz waren in der Liraglutid-Gruppe nicht signifikant niedriger als in der Placebo-Gruppe.
    • die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die zum Absetzen von Liraglutid führten, waren gastrointestinale Ereignisse
      
      
  • die Gesamtrate gutartiger oder bösartiger Neubildungen war in der Liraglutid-Gruppe höher als in der Placebo-Gruppe, der Unterschied war jedoch nicht signifikant
    • 13 Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs in der Liraglutidgruppe und 5 in der Placebogruppe
      
      
• in der Zeit-zu-Ereignis-Analyse war die Rate des ersten Auftretens eines Todes aufgrund kardiovaskulärer Ursachen, eines nicht tödlichen Myokardinfarkts oder eines nicht tödlichen Schlaganfalls bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus unter Liraglutid niedriger als unter Placebo
  • Die Anzahl der Patienten, die behandelt werden müssten, um ein Ereignis innerhalb von 3 Jahren zu verhindern, betrug 66 in der Analyse des primären Ergebnisses und 98 in der Analyse des Todes aus jeglicher Ursache.

Anmerkungen:

• mikrovaskuläre Outcomes
  • Die Inzidenz eines zusammengesetzten Ergebnisses aus mikrovaskulären Ereignissen an den Nieren oder der Netzhaut war in der Liraglutid-Gruppe niedriger als in der Placebo-Gruppe (Hazard Ratio, 0,84; 95% CI, 0,73 bis 0,97; P = 0,02), ein Unterschied, der auf eine niedrigere Rate von Nephropathie-Ereignissen in der Liraglutid-Gruppe zurückzuführen war (1,5 vs. 1,9 Ereignisse pro 100 Patientenjahre Beobachtungszeit; Hazard Ratio, 0,78; 95% CI, 0,67 bis 0,92; P = 0,003)
  • die Häufigkeit von Retinopathie-Ereignissen war in der Liraglutid-Gruppe nicht signifikant höher als in der Placebo-Gruppe (0,6 vs. 0,5 Ereignisse pro 100 Patientenjahre; Hazard Ratio, 1,15; 95% CI, 0,87 bis 1,52; P = 0,33)
• glykämische Kontrolle
  • Die vorspezifizierte Analyse nach 36 Monaten ergab einen mittleren Unterschied zwischen der Liraglutid-Gruppe und der Placebo-Gruppe von -0,40 Prozentpunkten (95 % KI, -0,45 bis -0,34)
• viele Patienten in jeder Gruppe wurden zu Studienbeginn mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin behandelt, aber weniger Patienten in der Liraglutid-Gruppe als in der Placebo-Gruppe nahmen während der Studie zusätzlich Insulin ein
• in der ELIXA-Studie (Evaluation of Lixisenatide in Acute Coronary Syndrome) zeigte der GLP-1-Rezeptor-Agonist Lixisenatid, der kürzer wirkt als Liraglutid und diesem strukturell unähnlich ist, keinen kardiovaskulären Nutzen bei Patienten mit Diabetes und einem kürzlich aufgetretenen akuten Koronarsyndrom

Referenz:

• Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, Nissen SE, Pocock S, Poulter NR, Ravn LS, Steinberg WM, Stockner M, Zinman B, Bergenstal RM, Buse JB; LEADER-Lenkungsausschuss im Namen der LEADER-Trial Investigators. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes.N Engl J Med. 2016 Jun 13