Inkretin-Mimetika

• Das erste Antidiabetikum auf der Basis des Inkretinhormons Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) wurde 2005 (Exenatide) als Zusatztherapie für Diabetiker zugelassen, bei denen Sulfonylharnstoffe, Metformin oder beides versagt hatten.
• Seit Exenatide wurden im Vereinigten Königreich weitere Inkretin-Mimetika eingeführt. Liraglutid kann als einmal tägliches Präparat verschrieben werden. Außerdem gibt es ein einmal wöchentliches Präparat von Exenatid sowie die anderen einmal wöchentlich verabreichten Inkretinmimetika Dulaglutid und Semaglutid.
  
  
  • Die Fähigkeit von GLP-1, die Masse der ß-Zellen in der Bauchspeicheldrüse zu erhöhen, könnte das Fortschreiten der Krankheit verzögern. Die langfristige Wirksamkeit von GLP-1-Mimetika und -Verstärkern auf die Blutzuckerkontrolle wird sich jedoch erst nach einer mehrjährigen Behandlung beim Menschen bestätigen.
  • Das gastrointestinale glucagonähnliche Peptid-1 (GLP-1) und das glukoseabhängige insulinotrope Polypeptid (GIP) sind "Inkretin-Hormone", die nach einer Mahlzeit aus dem Darm freigesetzt werden und für 70 % der postprandialen Insulinsekretion verantwortlich sind
    • ein Peptid mit 31 Aminosäuren - GLP-1 wird in L-Zellen im GI-Trakt (und in Neuronen im Hinterhirn/Hypothalamus) aus Proglucagon gespalten
    • wird als Reaktion auf die Aufnahme von Mahlzeiten ausgeschüttet (direkte luminalen und indirekte neuronale Stimulation)
    • Beeinträchtigung der GLP-1-Sekretion und der GIP-Wirkung bei Diabetikern - die Inkretinwirkung ist auf 30 % reduziert
    • GLP-1 stimuliert die Insulinsekretion glukoseabhängig
    • GLP-1 vermindert die Glukagonsekretion, glukoseabhängig
    • verzögert die Magenentleerung, verringert die Nahrungsaufnahme und das Körpergewicht
    • GLP-1 kann die Masse der ß-Zellen der Bauchspeicheldrüse durch Stimulierung der ß-Zellproliferation und -neogenese bei gesunden und diabetischen Nagetieren erhöhen.
    • GIP
      • hat eine ähnliche insulinotrope Wirkung wie GLP-1 bei Glukosekonzentrationen zwischen 5,5 mM und 7,8 mM
      • GIP unterdrückt nicht die Glukagonsekretion, und seine Auswirkungen auf das Fressverhalten sind, wenn überhaupt, unbekannt.
    • Insgesamt machen diese Eigenschaften GLP-1 als Ziel für die Behandlung von Typ-2-Diabetes attraktiver als GIP
      • GLP-1 wird schnell durch Dipeptidylpeptidase IV (DPPIV) abgebaut
        • Daher wurden zwei Ansätze zur Nutzung der Inkretinwirkung verfolgt:
          • Entwicklung von GLP-1-Analoga (GLP-1-Mimetika), die gegen den Abbau durch DPPIV resistent sind, oder die Entwicklung von DPPIV-Inhibitoren
            
  • GLP-1-Analoga (GLP-1-Mimetika)
    • führen zu verzögerter Magenentleerung, Körpergewichtsverlust
    • zirkulierende GLP-1-Konzentrationen, die Übelkeit auslösen, können nach subkutaner Injektion von GLP-1-Mimetika erreicht werden, was bei DPPIV-Hemmern nicht der Fall ist
    • GLP-1-Mimetika, die die Magenentleerung verlangsamen, können nicht nur das Ausmaß und die Geschwindigkeit der Absorption von Nährstoffen, sondern auch von oral verabreichten Arzneimitteln verringern - daher sollten sie bei Patienten, die orale Medikamente erhalten, die eine schnelle gastrointestinale Absorption und Schwellenkonzentrationen für die Wirksamkeit erfordern, mit Vorsicht eingesetzt werden
    • Der Hauptvorteil der GLP-1-Mimetika besteht darin, dass sie neben der Verbesserung der Blutzuckerkontrolle auch eine Gewichtsabnahme bewirken.
      
      
  • Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Nierenerkrankungen und GLP-1-Mimetika:
    • Eine Übersichtsarbeit (11 RCTs; 85.373 Patienten) ergab, dass GLP-1-Rezeptor-Agonisten klinisch wichtige Nierenereignisse, Nierenversagen und kardiovaskuläre Ereignisse signifikant reduzieren. Es wurde kein Unterschied im Risiko für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse zwischen GLP-1 und Placebo festgestellt (RR 0,95, 95%CI 0,90-1,01) (2):
      • Die Studienautoren kamen zu dem Schluss, dass:
        • Es gibt Hinweise darauf, dass GLP-1-Rezeptor-Agonisten klinisch wichtige Nierenereignisse, Nierenversagen und kardiovaskuläre Ereignisse signifikant reduzieren.
    • eine weitere Meta-Analyse von lang wirksamen GLP-1-Rezeptor-Agonisten und oralen GLP-1-Rezeptor-Agonisten bei Personen mit Typ-2-Diabetes (3)
      • umfasste Daten aus der Semaglutide cardiOvascular oUtcomes triaL (SOUL) (orales Semaglutid) und der Evaluate Renal Function with Semaglutide Once Weekly (FLOW) Studie
      • ergab, dass langwirksame GLP-1R-Agonisten die Inzidenz von MACE (HR 0,86 [95% CI 0,81 bis 0,90]), Krankenhausaufenthalten wegen Herzinsuffizienz (0,86 [0,79 bis 0,93]), Nierenereignissen (0,83 [0,75 bis 0,92]) und die Gesamtmortalität (0,88 [0,82 bis 0,93]) reduzierten

Anmerkungen:

• Bauchspeicheldrüsenentzündung
  • Es gab Berichte über nekrotisierende und hämorrhagische Pankreatitis bei Patienten, die Exenatid einnahmen, von denen einige tödlich verliefen - brechen Sie die Behandlung mit Exenatid ab, wenn eine Pankreatitis diagnostiziert wird (4)
    
    
• GLP-1-Rezeptor-Agonisten: Berichte über diabetische Ketoazidose, wenn das gleichzeitig verabreichte Insulin rasch reduziert oder abgesetzt wurde (5)
  • Über diabetische Ketoazidose wurde bei Patienten mit Typ-2-Diabetes berichtet, die eine Kombination aus einem GLP-1-Rezeptor-Agonisten und Insulin erhielten und bei denen die Dosis des gleichzeitig verabreichten Insulins schnell reduziert oder abgesetzt wurde. GLP-1-Rezeptor-Agonisten sind kein Ersatz für Insulin, und jede Reduzierung des Insulins sollte schrittweise und unter sorgfältiger Glukose-Selbstkontrolle erfolgen. Ein abruptes Absetzen oder eine Verringerung der Insulindosis kann zu einer schlechten Blutzuckereinstellung führen, mit dem Risiko einer diabetischen Ketoazidose
    
    
• GLP-1-Rezeptor-Agonisten und Metformin
  • Eine Analyse (n=16.996) von vier klinischen Studien, in denen GLP-1-Rezeptor-Agonisten (RA) untersucht wurden, ergab, dass die gleichzeitige Einnahme von Metformin den Prozentsatz der Patienten, die während der Einleitung oder des Absetzens von GLP-1RA unerwünschte Wirkungen im Magen-Darm-Trakt entwickelten, oder deren Schweregrad nicht erhöhte (6)
    
    
• GLP-1-Rezeptor-Agonisten und diabetische Retinopathie
  • Daten deuten darauf hin, dass der stärkste Zusammenhang zwischen der Behandlung mit GLP-1-Rezeptor-Agonisten und einer frühen Verschlechterung der Retinopathie nach Beginn der Behandlung mit dem Medikament über deren Einfluss auf den HbA1c-Wert besteht (7)
    
    
• GLP-1-Rezeptor-Agonisten und Muskelschwund
  • Studien deuten darauf hin, dass der Muskelverlust unter diesen Medikamenten (gemessen an der Abnahme der fettfreien Masse [FFM]) zwischen 25 % und 39 % des Gesamtgewichtsverlusts über 36-72 Wochen beträgt (8)
    • Dieser beträchtliche Muskelverlust kann weitgehend auf das Ausmaß der Gewichtsabnahme zurückgeführt werden und nicht auf eine unabhängige Wirkung der GLP-1-Rezeptor-Agonisten, obwohl diese Hypothese noch getestet werden muss.
    • im Vergleich dazu führen nicht-pharmakologische Studien zur Kalorienrestriktion mit geringeren Gewichtsverlusten zu 10-30 % FFM-Verlusten

Referenz:

1. Curr Opin Pharmacol. 2006 Dec;6(6):598-605.
2. Badve, Sunil V et al. Effects of GLP-1 receptor agonists on kidney and cardiovascular disease outcomes: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet Diabetes & Endokrinologie 25. November 2024.
3. Lee MMY et al, SOUL Trial Investigators; Cardiovascular and Kidney Outcomes and Mortality With Long-Acting Injectable and Oral Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonists in Individuals With Type 2 Diabetes: Eine systematische Überprüfung und Meta-Analyse randomisierter Studien. Diabetes-Pflege 2025
4. MHRA (Dezember 2014). Exenatide: Risiko einer schweren Bauchspeicheldrüsenentzündung und Nierenversagen
5. MHRA (Juni 2019). GLP-1-Rezeptor-Agonisten: Berichte über diabetische Ketoazidose, wenn gleichzeitig verabreichtes Insulin rasch reduziert oder abgesetzt wurde
6. Klein KR et al. Occurrence of Gastrointestinal Adverse Events Upon GLP-1 Receptor Agonist Initiation With Concomitant Metformin Use: A Post Hoc Analysis of LEADER, STEP 2, SUSTAIN 6, and PIONEER 6. Diabetes Care 2023; dc231791.
7. Bethel MA et al. HbA1c Change and Diabetic Retinopathy During GLP-1 Receptor Agonist Cardiovascular Outcome Trials: Eine Meta-Analyse und Meta-Regression. Diabetes Care. 2021 Jan;44(1):290-296.
8. Prado CM et al. Muscle matters: the effects of medically induced weight loss on skeletal muscle. Lancet Diabetes und Endokrinologie 2024; 11 (12):785-78.