Inkretin-Mimetika

• Das erste Antidiabetikum auf der Basis des Inkretinhormons Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) wurde 2005 (Exenatide) als Zusatztherapie für Diabetiker zugelassen, bei denen Sulfonylharnstoffe, Metformin oder beides versagt hatten.
• Seit Exenatide wurden im Vereinigten Königreich weitere Inkretin-Mimetika eingeführt. Liraglutid kann als einmal tägliches Präparat verschrieben werden. Außerdem gibt es ein einmal wöchentliches Präparat von Exenatid sowie die anderen einmal wöchentlich verabreichten Inkretinmimetika Dulaglutid und Semaglutid.
  
  
  • Die Fähigkeit von GLP-1, die Masse der ß-Zellen in der Bauchspeicheldrüse zu erhöhen, könnte das Fortschreiten der Krankheit verzögern. Die langfristige Wirksamkeit von GLP-1-Mimetika und -Verstärkern auf die Blutzuckerkontrolle wird sich jedoch erst nach einer mehrjährigen Behandlung beim Menschen bestätigen.
  • Das gastrointestinale glucagonähnliche Peptid-1 (GLP-1) und das glukoseabhängige insulinotrope Polypeptid (GIP) sind "Inkretin-Hormone", die nach einer Mahlzeit aus dem Darm freigesetzt werden und für 70 % der postprandialen Insulinsekretion verantwortlich sind
    • ein Peptid mit 31 Aminosäuren - GLP-1 wird in L-Zellen im GI-Trakt (und in Neuronen im Hinterhirn/Hypothalamus) aus Proglucagon gespalten
    • wird als Reaktion auf die Aufnahme von Mahlzeiten ausgeschüttet (direkte luminalen und indirekte neuronale Stimulation)
    • Beeinträchtigung der GLP-1-Sekretion und der GIP-Wirkung bei Diabetikern - die Inkretinwirkung ist auf 30 % reduziert
    • GLP-1 stimuliert die Insulinsekretion glukoseabhängig
    • GLP-1 vermindert die Glukagonsekretion, glukoseabhängig
    • verzögert die Magenentleerung, verringert die Nahrungsaufnahme und das Körpergewicht
    • GLP-1 kann die Masse der ß-Zellen der Bauchspeicheldrüse durch Stimulierung der ß-Zellproliferation und -neogenese bei gesunden und diabetischen Nagetieren erhöhen.
    • GIP
      • hat eine ähnliche insulinotrope Wirkung wie GLP-1 bei Glukosekonzentrationen zwischen 5,5 mM und 7,8 mM
      • GIP unterdrückt nicht die Glukagonsekretion, und seine Auswirkungen auf das Fressverhalten sind, wenn überhaupt, unbekannt.
    • Insgesamt machen diese Eigenschaften GLP-1 als Ziel für die Behandlung von Typ-2-Diabetes attraktiver als GIP
      • GLP-1 wird schnell durch Dipeptidylpeptidase IV (DPPIV) abgebaut
        • Daher wurden zwei Ansätze zur Nutzung der Inkretinwirkung verfolgt:
          • Entwicklung von GLP-1-Analoga (GLP-1-Mimetika), die gegen den Abbau durch DPPIV resistent sind, oder die Entwicklung von DPPIV-Inhibitoren
            
  • GLP-1-Analoga (GLP-1-Mimetika)
    • führen zu verzögerter Magenentleerung, Körpergewichtsverlust
    • zirkulierende GLP-1-Konzentrationen, die Übelkeit auslösen, können nach subkutaner Injektion von GLP-1-Mimetika erreicht werden, was bei DPPIV-Hemmern nicht der Fall ist
    • GLP-1-Mimetika, die die Magenentleerung verlangsamen, können nicht nur das Ausmaß und die Geschwindigkeit der Absorption von Nährstoffen, sondern auch von oral verabreichten Arzneimitteln verringern - daher sollten sie bei Patienten, die orale Medikamente erhalten, die eine schnelle gastrointestinale Absorption und Schwellenkonzentrationen für die Wirksamkeit erfordern, mit Vorsicht eingesetzt werden
    • Der Hauptvorteil von GLP-1-Mimetika besteht darin, dass sie neben der Verbesserung der Blutzuckerkontrolle auch eine Gewichtsabnahme bewirken.
      
      
  • Kardiovaskuläre Endpunkte und GLP-1-Mimetika:
  • In den behördlichen Leitlinien wird auf die Notwendigkeit hingewiesen, die kardiovaskuläre Sicherheit neuer Diabetestherapien bei Patienten mit Typ-2-Diabetes zu prüfen, um ein übermäßiges kardiovaskuläres Risiko auszuschließen. Die kardiovaskuläre Sicherheit von GLP-1-Mimetika wurde daher in formellen klinischen Studien untersucht. Bemerkenswert ist, dass es Hinweise auf einen kardiovaskulären Nutzen der Behandlung mit Liraglutid (LEADER), Dulaglutid (REWIND) und Semaglutid (SUSTAIN-6) gibt. Siehe verlinkte Artikel für weitere Einzelheiten.

Anmerkungen:

• Bauchspeicheldrüsenentzündung und Nierenversagen
  • Es wurde über nekrotisierende und hämorrhagische Bauchspeicheldrüsenentzündungen bei Patienten berichtet, die Exenatid einnahmen, von denen einige tödlich verliefen - brechen Sie die Behandlung mit Exenatid ab, wenn eine Bauchspeicheldrüsenentzündung diagnostiziert wird (2)
    
    
• GLP-1-Rezeptor-Agonisten: Berichte über diabetische Ketoazidose, wenn das gleichzeitig verabreichte Insulin rasch reduziert oder abgesetzt wurde (3)
  • Über diabetische Ketoazidose wurde bei Patienten mit Typ-2-Diabetes berichtet, die eine Kombination aus einem GLP-1-Rezeptor-Agonisten und Insulin erhielten und bei denen die Dosis des gleichzeitig verabreichten Insulins schnell reduziert oder abgesetzt wurde. GLP-1-Rezeptor-Agonisten sind kein Ersatz für Insulin, und jede Reduzierung des Insulins sollte schrittweise und unter sorgfältiger Glukose-Selbstkontrolle erfolgen. Ein abruptes Absetzen oder eine Verringerung der Insulindosis kann zu einer schlechten Blutzuckereinstellung führen, mit dem Risiko einer diabetischen Ketoazidose
    
    
• GLP-1-Rezeptor-Agonisten und Metformin
  • Eine Analyse (n=16.996) von vier klinischen Studien, in denen GLP-1-Rezeptor-Agonisten (RA) untersucht wurden, ergab, dass die gleichzeitige Einnahme von Metformin den Prozentsatz der Patienten, die während der Einleitung oder des Absetzens von GLP-1RA unerwünschte Wirkungen im Magen-Darm-Trakt entwickelten, oder deren Schweregrad nicht erhöht (4)

Referenz:

1. Curr Opin Pharmacol. 2006 Dec;6(6):598-605.
2. MHRA (Dezember 2014). Exenatide: Risiko für schwere Pankreatitis und Nierenversagen.
3. MHRA (Juni 2019). GLP-1-Rezeptor-Agonisten: Berichte über diabetische Ketoazidose, wenn das gleichzeitig verabreichte Insulin rasch reduziert oder abgesetzt wurde
4. Klein KR et al. Occurrence of Gastrointestinal Adverse Events Upon GLP-1 Receptor Agonist Initiation With Concomitant Metformin Use: A Post Hoc Analysis of LEADER, STEP 2, SUSTAIN 6, and PIONEER 6. Diabetes Care 2023; dc231791.