Inkretin-Mimetika

• Das erste Antidiabetikum auf Basis des Inkretinhormons Glucagon-ähnliches Peptid-1 (GLP-1) wurde 2005 (Exenatid) als Zusatztherapie bei Diabetikern zugelassen, bei denen Sulfonylharnstoffe, Metformin oder beides versagt hatten
• Seit der Einführung von Exenatide wurden im Vereinigten Königreich weitere Inkretin-Mimetika auf den Markt gebracht. Liraglutid ist als einmal täglich zu verabreichendes Präparat verschreibungspflichtig erhältlich. Zudem ist ein einmal wöchentlich zu verabreichendes Exenatide-Präparat verfügbar, ebenso wie die anderen einmal wöchentlich zu verabreichenden Inkretin-Mimetika – Dulaglutid und Semaglutid.
  
  
  • Die Fähigkeit von GLP-1, die Masse der ß-Zellen der Bauchspeicheldrüse zu erhöhen, könnte das Fortschreiten der Erkrankung verzögern – allerdings wird erst eine mehrjährige Behandlung am Menschen die langfristige Wirksamkeit von GLP-1-Mimetika und -Verstärkern auf die Blutzuckerkontrolle bestätigen
  • Das gastrointestinale Glucagon-ähnliche Peptid-1 (GLP-1) und das glukoseabhängige insulinotrope Polypeptid (GIP) sind „Inkretinhormone“, die nach einer Mahlzeit aus dem Darm freigesetzt werden und für 70 % der postprandialen Insulinsekretion verantwortlich sind
    • Ein Peptid aus 31 Aminosäuren – GLP-1 wird in L-Zellen des Magen-Darm-Trakts (sowie in Neuronen des Hinterhirns/Hypothalamus) aus Proglucagon gespalten
    • Es wird als Reaktion auf die Nahrungsaufnahme ausgeschüttet (direkte luminaler und indirekte neuronale Stimulation)
    • Bei Diabetikern liegt eine Beeinträchtigung der GLP-1-Sekretion und der GIP-Wirkung vor – die Inkretinwirkung ist auf 30 % verringert
    • GLP-1 stimuliert die Insulinsekretion glukoseabhängig
    • GLP-1 senkt die Glukagonsekretion glukoseabhängig
    • verzögert die Magenentleerung, verringert die Nahrungsaufnahme und das Körpergewicht
    • GLP-1 kann die Masse der ß-Zellen der Bauchspeicheldrüse durch die Stimulation der Proliferation und Neogenese von ß-Zellen bei gesunden und diabetischen Nagetieren erhöhen
    • GIP
      • hat bei Glukosekonzentrationen zwischen 5,5 mM und 7,8 mM eine ähnliche insulinotrope Wirkung wie GLP-1
      • GIP unterdrückt die Glukagonausschüttung nicht, und seine Auswirkungen auf das Fressverhalten, sofern vorhanden, sind unbekannt
    • Insgesamt machen diese Eigenschaften GLP-1 als Zielmolekül für die Behandlung von Typ-2-Diabetes attraktiver als GIP
      • GLP-1 wird durch Dipeptidylpeptidase IV (DPPIV) rasch abgebaut
        • Daher wurden zwei Ansätze zur Nutzung des Inkretin-Effekts verfolgt:
          • die Entwicklung von GLP-1-Analoga (GLP-1-Mimetika), die gegen den Abbau durch DPPIV resistent sind, oder die Entwicklung von DPPIV-Hemmern
            
  • GLP-1-Analoga (GLP-1-Mimetika)
    • führen zu einer verzögerten Magenentleerung und zu Gewichtsverlust
    • Nach subkutaner Injektion von GLP-1-Mimetika können zirkulierende GLP-1-Konzentrationen erreicht werden, die Übelkeit auslösen; dies ist bei DPPIV-Hemmern jedoch nicht der Fall
    • GLP-1-Mimetika, die die Magenentleerung verlangsamen, könnten nicht nur das Ausmaß und die Geschwindigkeit der Nährstoffresorption verringern, sondern auch die von oral verabreichten Arzneimitteln – daher sollten sie bei Patienten, die orale Medikamente einnehmen, die eine schnelle gastrointestinale Resorption und bestimmte Wirksamkeitsschwellenkonzentrationen erfordern, mit Vorsicht angewendet werden
    • Der Hauptvorteil von GLP-1-Mimetika liegt neben der Verbesserung der Blutzuckerkontrolle in der Herbeiführung einer Gewichtsabnahme
      
      
  • Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Nierenerkrankungen und GLP-1-Mimetika:
    • Eine Übersichtsarbeit (11 RCTs; 85.373 Patienten) ergab, dass GLP-1-Rezeptoragonisten klinisch relevante Nierenereignisse, Nierenversagen und kardiovaskuläre Ereignisse signifikant reduzieren. Zwischen GLP-1-Agonisten und Placebo wurde kein Unterschied hinsichtlich des Risikos schwerwiegender unerwünschter Ereignisse festgestellt (RR 0,95; 95 %-KI 0,90–1,01) (2):
      • Die Autoren der Studie kamen zu folgendem Schluss:
        • Es gibt Belege dafür, dass GLP-1-Rezeptoragonisten klinisch relevante Nierenereignisse, Nierenversagen und kardiovaskuläre Ereignisse signifikant reduzieren
    • Eine weitere Metaanalyse zu langwirksamen GLP-1-Rezeptoragonisten und oralen GLP-1-Rezeptoragonisten bei Personen mit Typ-2-Diabetes (3)
      • umfasste Daten aus der „Semaglutide Cardiovascular Outcomes Trial“ (SOUL) (oral verabreichtes Semaglutid) und der „Evaluate Renal Function with Semaglutide Once Weekly“ (FLOW)-Studie
      • ergab, dass langwirksame GLP-1-Rezeptoragonisten die Inzidenz von MACE (HR 0,86 [95 % KI 0,81 bis 0,90]), Krankenhausaufenthalte wegen Herzinsuffizienz (0,86 [0,79 bis 0,93]), Nierenereignisse (0,83 [0,75 bis 0,92]) und die Gesamtmortalität (0,88 [0,82 bis 0,93])

Anmerkungen:

• Pankreatitis
  • die Produktinformationen für alle Glucagon-ähnlichen Peptid-1 (GLP-1)-Rezeptoragonisten und dualen GLP-1/Glukose-abhängigen insulinotropen Polypeptid (GIP)-Rezeptoragonisten (Dulaglutid, Exenatid, Liraglutid, Semaglutid und Tirzepatid) wurden aktualisiert, um auf das potenzielle Risiko einer schweren akuten Pankreatitis bei der Anwendung dieser Produkte hinzuweisen, einschließlich seltener Berichte über nekrotisierende und tödliche Pankreatitis (4)
    • Die akute Pankreatitis ist eine anerkannte Nebenwirkung von GLP-1-Rezeptoragonisten und dualen GLP-1/GIP-Rezeptoragonisten
      • Obwohl die Gesamtinzidenz nach wie vor gering ist, haben Erfahrungen nach der Markteinführung gezeigt, dass einige seltene Berichte über akute Pankreatitis besonders schwerwiegend waren, darunter nekrotisierende und tödliche Pankreatitis
        
        
• GLP-1-Rezeptoragonisten: Berichte über diabetische Ketoazidose bei rascher Reduzierung oder Absetzung der begleitenden Insulintherapie (5)
  • Diabetische Ketoazidose wurde bei Patienten mit Typ-2-Diabetes unter einer Kombination aus einem GLP-1-Rezeptoragonisten und Insulin berichtet, bei denen die Insulindosis rasch reduziert oder abgesetzt wurde. GLP-1-Rezeptoragonisten sind kein Ersatz für Insulin, und jede Reduzierung der Insulindosis sollte schrittweise unter sorgfältiger Selbstkontrolle des Blutzuckerspiegels erfolgen. Ein plötzliches Absetzen oder eine plötzliche Reduzierung der Insulindosis kann zu einer schlechten Blutzuckerkontrolle führen, mit dem Risiko einer diabetischen Ketoazidose
    
    
• GLP-1-Rezeptoragonisten und Metformin
  • Eine Analyse (n = 16.996) von vier klinischen Studien zu GLP-1-Rezeptoragonisten (RA) ergab, dass die gleichzeitige Anwendung von Metformin den Anteil der Patienten, bei denen gastrointestinale Nebenwirkungen auftraten, sowie deren Schweregrad während der Einleitung oder des Absetzens der GLP-1-RA nicht erhöhte (6)
    
    
• GLP-1-Rezeptoragonisten und diabetische Retinopathie
  • Daten deuten darauf hin, dass der stärkste Zusammenhang zwischen der Behandlung mit GLP-1-Rezeptoragonisten und einer frühen Verschlechterung der Retinopathie nach Beginn der Medikamenteneinnahme über deren Einfluss auf den HbA1c-Wert besteht (7)
    
    
• GLP-1-Rezeptoragonisten und Muskelabbau
  • Studien deuten darauf hin, dass der Muskelverlust unter diesen Medikamenten (gemessen anhand der Abnahme der fettfreien Masse [FFM]) zwischen 25 % und 39 % des gesamten Gewichtsverlusts über einen Zeitraum von 36–72 Wochen beträgt (8)
    • Dieser erhebliche Muskelabbau lässt sich größtenteils auf das Ausmaß des Gewichtsverlusts zurückführen und nicht auf eine eigenständige Wirkung der GLP-1-Rezeptoragonisten, obwohl diese Hypothese noch überprüft werden muss
    • Im Vergleich dazu führen nicht-pharmakologische Studien zur Kalorienrestriktion mit geringerem Gewichtsverlust zu einem Verlust von 10–30 % der fettfreien Masse
      
• Haarausfall und GLP-1-Mimetika
  • Eine Auswertung elektronischer Patientenakten ergab, dass die Anwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten mit einem höheren Risiko für Alopezie verbunden war als die Anwendung von SGLT-2-Hemmern (HR 1,37, 95 % KI 1,08–1,73) oder DPP-4-Hemmer (1,68; 1,28–2,20) verbunden war (9)
    • Das absolute Risiko ist jedoch gering

Quelle:

1. Curr Opin Pharmacol. Dez. 2006; 6(6): 598–605.
2. Badve, Sunil V. et al. Auswirkungen von GLP-1-Rezeptoragonisten auf den Verlauf von Nieren- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen: eine Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien. Lancet Diabetes & Endocrinology, 25. November 2024.
3. Lee MMY et al., SOUL-Studienforscher; Herz-Kreislauf- und Nierenkomplikationen sowie Mortalität unter langwirksamen injizierbaren und oralen Glucagon-ähnlichen Peptid-1-Rezeptoragonisten bei Personen mit Typ-2-Diabetes: Eine systematische Übersicht und Metaanalyse randomisierter Studien. Diabetes Care 2025
4. MHRA (Januar 2026). GLP-1-Rezeptoragonisten und duale GLP-1/GIP-Rezeptoragonisten: verschärfte Warnhinweise zu akuter Pankreatitis, einschließlich nekrotisierender und tödlicher Fälle.
5. MHRA (Juni 2019). GLP-1-Rezeptoragonisten: Berichte über diabetische Ketoazidose bei rascher Reduzierung oder Absetzen der begleitenden Insulintherapie
6. Klein KR et al. Auftreten gastrointestinaler unerwünschter Ereignisse bei Einleitung einer Therapie mit GLP-1-Rezeptoragonisten unter gleichzeitiger Metformin-Anwendung: Eine Post-hoc-Analyse der Studien LEADER, STEP 2, SUSTAIN 6 und PIONEER 6. Diabetes Care 2023; dc231791.
7. Bethel MA et al. HbA1c-Veränderung und diabetische Retinopathie während kardiovaskulärer Outcome-Studien mit GLP-1-Rezeptoragonisten: Eine Metaanalyse und Metaregression. Diabetes Care. Jan. 2021;44(1):290–296.
8. Prado CM et al. Muskeln sind wichtig: Die Auswirkungen einer medizinisch induzierten Gewichtsabnahme auf die Skelettmuskulatur. Lancet Diabetes and Endocrinology 2024; 11 (12):785–78.
9. Tang H et al. Risiko eines Haarausfalls im Zusammenhang mit Glucagon-ähnlichen Peptid-1-Rezeptoragonisten bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes: Emulation der TARGET-Studie. BMJ 2026; 394: e100077.