Tirzepatid – ein dualer GIP- und GLP-1-Rezeptoragonist

Glucagon-ähnliche Peptid-1 (GLP-1)-Rezeptoragonisten sind eine wirksame Behandlungsoption für Patienten mit Typ-2-Diabetes

• wirken, indem sie die Insulinsekretion bei Hyperglykämie anregen, die Glucagonsekretion bei Hyperglykämie oder Euglykämie unterdrücken, die Magenentleerung verzögern, den Appetit dämpfen und das Körpergewicht senken

Tirzepatid

• ist ein dualer Glukose-abhängiger insulinotropes Polypeptid-GLP-1-Rezeptoragonist
• dessen Struktur in erster Linie auf der Aminosäuresequenz des Glukose-abhängigen insulinotropen Polypeptids basiert und eine C20-Fettsäuredi-Säure-Gruppe enthält
  • Die C20-Fettsäuredi-Säure-Einheit verlängert die Wirkdauer und ermöglicht so eine einmal wöchentliche subkutane Verabreichung
• ist ein synthetisches Peptid aus 39 Aminosäuren mit agonistischer Aktivität sowohl am Glukose-abhängigen insulinotropen Polypeptid (GIP)- als auch am Glucagon-ähnlichen Peptid-1 (GLP-1)-Rezeptor, wobei es eine größere Affinität zum GIP-Rezeptor aufweist
• GIP ist im Gegensatz zu GLP-1 auf glukoseabhängige Weise glukagonotrop

Tirzepatid bei Typ-2-Diabetes

• Vergleich mit Semaglutid
  • Die Wirksamkeit und Sicherheit von einmal wöchentlich verabreichtem Tirzepatid wurde mit Semaglutid, einem selektiven GLP-1-Rezeptoragonisten, verglichen (1)
    • Die geschätzte mittlere Veränderung des glykierten Hämoglobinspiegels gegenüber dem Ausgangswert betrug -2,01 Prozentpunkte, -2,24 Prozentpunkte und -2,30 Prozentpunkte bei einer Dosis von 5 mg, 10 mg bzw. 15 mg Tirzepatid und -1,86 Prozentpunkte bei Semaglutid
      
    • Die Gewichtsabnahme war unter Tirzepatid größer als unter Semaglutid (geschätzter Behandlungsunterschied nach der Methode der kleinsten Quadrate: -1,9 kg, -3,6 kg bzw. -5,5 kg; P < 0,001 für alle Vergleiche)
      
    • Nebenwirkungen
      • Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren gastrointestinale Beschwerden und waren in der Tirzepatid- und Semaglutid-Gruppe überwiegend leicht bis mittelschwer (Übelkeit, 17 bis 22 % bzw. 18 %; Durchfall, 13 bis 16 % bzw. 12 %; und Erbrechen, 6 bis 10 % bzw. 8 %)
      • Bei den Patienten, die Tirzepatid erhielten, wurde bei 0,6 % (5-mg-Gruppe), 0,2 % (10-mg-Gruppe) und 1,7 % (15-mg-Gruppe) eine Hypoglykämie (Blutzuckerspiegel < 54 mg pro Deziliter) berichtet; Hypoglykämie wurde bei 0,4 % derjenigen berichtet, die Semaglutid erhielten
        
    • Es wurde der Schluss gezogen, dass Tirzepatid bei Patienten mit Typ-2-Diabetes hinsichtlich der mittleren Veränderung des glykierten Hämoglobinspiegels vom Ausgangswert bis zur 40. Woche Semaglutid nicht unterlegen und überlegen war
• Eine Übersichtsarbeit stellte fest, dass Tirzepatid (2):
  • zeigte es eine deutliche Senkung von HbA1c (-1,94 %), FSG (-54,7 mg/dl) und des Körpergewichts (-8,5 kg), ohne ein erhöhtes Risiko für Hypoglykämie
  • Bei der höchsten Dosis (15 mg) senkte Tirzepatid: HbA1c (-2,1 %), FSG (-61,1 mg/dl) und das Körpergewicht (-8,6 kg)
• Bei Teilnehmern mit frühem T2D, deren Blutzuckerkontrolle durch Diät, Bewegung und Metformin unzureichend war, wurde bei frühzeitiger Einleitung einer Tirzepatid-Therapie im Vergleich zur intensivierten konventionellen Versorgung (ICC)
  • Es zeigte sich, dass die Behandlung mit Tirzepatid im Vergleich zur intensivierten konventionellen Therapie zu einer überlegenen Senkung von HbA1c (-1,99 vs. -1,32 Prozentpunkte; p < 0,001), des Gewichts (Differenz -8 kg; p < 0,001) und des Taillenumfangs vom Ausgangswert bis nach 2 Jahren (3)
    

Tirzepatid zur Gewichtsreduktion

• in der doppelblinden, randomisierten, kontrollierten Studie SURMOUNT-1
  • doppelblinden, randomisierten, kontrollierten Studie
  • wurden 2539 Erwachsene mit einem Body-Mass-Index (BMI; das Gewicht in Kilogramm geteilt durch das Quadrat der Körpergröße in Metern) von 30 oder mehr oder 27 oder mehr und mindestens einer gewichtsbedingten Komplikation, ausgenommen Diabetes, im Verhältnis 1:1:1:1 einer einmal wöchentlichen subkutanen Tirzepatid-Gabe (5 mg, 10 mg oder 15 mg) oder Placebo über 72 Wochen, einschließlich einer 20-wöchigen Dosiseskalationsphase
    • Zu Studienbeginn betrug das mittlere Körpergewicht 104,8 kg, der mittlere BMI 38,0, und 94,5 % der Teilnehmer hatten einen BMI von 30 oder höher
    • Die mittlere prozentuale Gewichtsveränderung in Woche 72 betrug -15,0 % (95 %-Konfidenzintervall [KI], -15,9 bis -14,2) bei wöchentlichen 5-mg-Dosen von Tirzepatid, -19,5 % (95 % KI, -20,4 bis -18,5) bei 10-mg-Dosen und -20,9 % (95 % KI, -21,8 bis -19,9) bei einer Dosis von 15 mg und -3,1 % (95 % KI, -4,3 bis -1,9) bei Placebo (P < 0,001 für alle Vergleiche mit Placebo)
    • 50 % (95 % KI, 46 bis 54) bzw. 57 % (95 % KI, 53 bis 61) der Teilnehmer in der 10-mg- und der 15-mg-Gruppe wiesen eine Gewichtsabnahme von 20 % oder mehr auf
    • Die häufigsten unerwünschten Ereignisse unter Tirzepatid waren gastrointestinale Beschwerden, die meist leicht bis mittelschwer waren und vor allem während der Dosiseskalation auftraten
    • Die Autoren der Studie kamen zu folgendem Schluss:
      • „...In dieser 72-wöchigen Studie an Teilnehmern mit Adipositas führte die einmal wöchentliche Gabe von 5 mg, 10 mg oder 15 mg Tirzepatid zu einer erheblichen und anhaltenden Reduktion des Körpergewichts...“
• In der SURMOUNT-2-Studie
  • 72-wöchigen Studie an Erwachsenen mit Adipositas und Typ-2-Diabetes
    • führte die einmal wöchentliche Gabe von 10 mg und 15 mg Tirzepatid zu einer erheblichen Reduktion des Körpergewichts (5)
      • Die durchschnittliche Veränderung des Körpergewichts in Woche 72 betrug bei Tirzepatid 10 mg und 15 mg -12,8 % bzw. -14,7 % und bei Placebo -3,2 %
• in SURMOUNT-J
  • , einer Studie zur Untersuchung der Anwendung von Tirzepatid zur Behandlung japanischer Patienten mit Adipositas (BMI ≥ 25 kg/m² mit übermäßiger Fettansammlung) gemäß der Definition der Japanischen Gesellschaft für Adipositasforschung (6)
  • randomisierten kontrollierten Studie (n = 267 Patienten mit einem BMI ≥ 25 kg/m²) zeigte sich, dass der Placebo-bereinigte Gewichtsverlust nach 72 Wochen 16,1 % (95 % KI: 13,5 bis 18,75) in der Gruppe mit 10 mg wöchentlich und 21,1 % (18,5 bis 23,6 %) in der Gruppe mit 15 mg wöchentlich

Im Vereinigten Königreich ist Tirzepatid für die Anwendung bei Erwachsenen mit einem BMI von 30 kg/m² oder mehr (Adipositas) sowie bei Personen mit einem BMI zwischen 27 und 30 kg/m² (Übergewicht), die zudem gewichtsbedingte Gesundheitsprobleme wie Prädiabetes, Bluthochdruck, hohen Cholesterinspiegel oder Herzprobleme aufweisen (7)

• Es wird empfohlen, dass adipöse oder übergewichtige Patientinnen, die orale Kontrazeptiva anwenden, die Verwendung einer Barriere-Verhütungsmethode in Betracht ziehen oder für 4 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Tirzepatid sowie für 4 Wochen nach jeder Dosiserhöhung auf eine nicht-orale Verhütungsmethode umsteigen, da dies die Wirksamkeit der Antibabypille beeinträchtigen kann
• Die Anfangsdosis beträgt 2,5 mg einmal wöchentlich über vier Wochen, anschließend wird auf 5 mg einmal wöchentlich erhöht
• Die Dosis kann dann in Abständen von mindestens 4 Wochen bis zur maximalen Dosis von 15 mg einmal wöchentlich erhöht werden

Gewichtsveränderung im Vergleich zur Fortsetzung oder zum Abbruch der Behandlung mit Tirzepatid (8):

• Nach 36 Wochen offener Behandlung mit der maximal verträglichen Dosis von Tirzepatid (10 oder 15 mg) verzeichneten Erwachsene (n = 670) mit Adipositas oder Übergewicht (ohne Diabetes) eine durchschnittliche Gewichtsreduktion von 20,9 %
• Ab der Randomisierung (in Woche 36) kam es bei denjenigen, die auf Placebo umgestellt wurden, zu einer Gewichtszunahme von 14 %, während diejenigen, die die Behandlung mit Tirzepatid fortsetzten, während der 52-wöchigen Doppelblindphase eine zusätzliche Gewichtsabnahme von 5,5 % verzeichneten
• nach Erreichen einer klinisch bedeutsamen Gewichtsreduktion während einer 36-wöchigen Einleitungsphase mit Tirzepatid zeigten Erwachsene mit Adipositas oder Übergewicht, die die Behandlung mit der maximal tolerierten Dosis Tirzepatid für weitere 52 Wochen fortsetzten, eine bessere Gewichtsstabilisierung und eine anhaltende Gewichtsreduktion im Vergleich zu denjenigen, die auf Placebo umgestellt wurden

Tirzepatid versus Semaglutid in SURMOUNT-5 (9)

• In einer offenen Phase-IIIb-Studie (SURMOUNT-5; n = 751) war Tirzepatid in Woche 72 mit einem stärkeren Gewichtsverlust verbunden als Semaglutid (prozentuale Gewichtsveränderung nach der Methode der kleinsten Quadrate: −20,2 % [95 % KI −21,4 bis −19,1] vs. −13,7 % [−14,9 bis −12,6]; P < 0,001) bei Erwachsenen ohne Diabetes.

NICE hat Folgendes festgestellt (10):

• Tirzepatid wird als Option zur Behandlung von Übergewicht und Adipositas bei Erwachsenen empfohlen, zusätzlich zu einer kalorienreduzierten Diät und erhöhter körperlicher Aktivität, jedoch nur, wenn diese:
  • einen anfänglichen Body-Mass-Index (BMI) von mindestens 35 kg/m² und
  • mindestens eine gewichtsbedingte Begleiterkrankung

• einen niedrigeren BMI-Schwellenwert (in der Regel um 2,5 kg/m² reduziert) für Personen mit südasiatischem, chinesischem, anderem asiatischem, nahöstlichem, schwarzafrikanischem oder afro-karibischem ethnischem Hintergrund
• Wenn nach 6 Monaten unter der höchstverträglichen Dosis weniger als 5 % des Ausgangsgewichts abgenommen wurden, entscheiden Sie unter Berücksichtigung der Vorteile und Risiken der Behandlung für die Person, ob die Behandlung fortgesetzt werden soll

Pankreatitis-Risiko:

• die Produktinformationen für alle Glucagon-ähnlichen Peptid-1 (GLP-1)-Rezeptoragonisten und dualen GLP-1/Glukose-abhängigen insulinotropen Polypeptid (GIP)-Rezeptoragonisten (Dulaglutid, Exenatid, Liraglutid, Semaglutid und Tirzepatid) wurde aktualisiert, um auf das potenzielle Risiko einer schweren akuten Pankreatitis bei der Anwendung dieser Produkte hinzuweisen, einschließlich seltener Berichte über nekrotisierende und tödliche Pankreatitis (11)
  • Akute Pankreatitis ist eine anerkannte Nebenwirkung von GLP-1-Rezeptoragonisten und dualen GLP-1/GIP-Rezeptoragonisten
    • Obwohl die Gesamtinzidenz weiterhin gering ist, haben Erfahrungen nach der Markteinführung gezeigt, dass einige seltene Berichte über akute Pankreatitis besonders schwerwiegend waren, einschließlich nekrotisierender und tödlicher Pankreatitis

Referenz:

1. Frias JP et al.; SURPASS-2 Investigators. Tirzepatid versus Semaglutid einmal wöchentlich bei Patienten mit Typ-2-Diabetes. N Engl J Med. 25. Juni 2021.
2. Bhagavathula AS, Vidyasagar K, Tesfaye W. Wirksamkeit und Sicherheit von Tirzepatid bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus: Eine systematische Übersicht und Metaanalyse randomisierter Phase-II/III-Studien. Pharmaceuticals (Basel). 2021;14(10):991. Veröffentlicht am 28. September 2021. doi:10.3390/ph14100991.
3. Del Prato S et al. Tirzepatid im Vergleich zur intensivierten konventionellen Behandlung nach 2 Jahren Therapie bei frühzeitiger Typ-2-Diabetes (https://www.acpjournals.org/doi/abs/10.7326/ANNALS-25-05602): Eine randomisierte klinische Studie. Ann Intern Med. [Epub 26. Mai 2026].
4. Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, Wharton S, Connery L, Alves B, Kiyosue A, Zhang S, Liu B, Bunck MC, Stefanski A; SURMOUNT-1-Forscher. Tirzepatid einmal wöchentlich zur Behandlung von Adipositas. N Engl J Med. 4. Juni 2022. doi: 10.1056/NEJMoa2206038. Online-Veröffentlichung vor Drucklegung. PMID: 35658024
5. Garvey WT et al. Tirzepatid einmal wöchentlich zur Behandlung von Adipositas bei Menschen mit Typ-2-Diabetes (SURMOUNT-2): eine doppelblinde, randomisierte, multizentrische, placebokontrollierte Phase-3-Studie. Lancet 26. Juni 2023.
6. Kadowaki T et al. Wirksamkeit und Sicherheit von einmal wöchentlich verabreichtem Tirzepatid bei japanischen Patienten mit Adipositas (SURMOUNT-J): eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie. Lancet Diabetes & Endocrinology 2025;13 (5): 384–396.
7. MHRA (8. November 2023). MHRA genehmigt das Diabetesmedikament Mounjaro (Tirzepatid) zur Gewichtsregulierung und Gewichtsabnahme.
8. Aronne LJ, Sattar N, Horn DB, et al. Fortgesetzte Behandlung mit Tirzepatid zur Aufrechterhaltung der Gewichtsreduktion bei Erwachsenen mit Adipositas: Die randomisierte klinische Studie SURMOUNT-4. JAMA. Online veröffentlicht am 11. Dezember 2023. doi:10.1001/jama.2023.2494
9. Aronne LJ et al. Tirzepatid im Vergleich zu Semaglutid zur Behandlung von Adipositas. NEJM 11. Mai 2025
10. NICE (Dezember 2024). Tirzepatid zur Behandlung von Übergewicht und Adipositas.
11. MHRA. GLP-1-Rezeptoragonisten und duale GLP-1/GIP-Rezeptoragonisten: verschärfte Warnhinweise zu akuter Pankreatitis, einschließlich nekrotisierender und tödlicher Fälle. Drug Safety Update 2026; 19 (6): 3.