Tirzepatid - ein dualer GIP- und GLP-1 (GLP1)-Rezeptor-Agonist

Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1)-Rezeptor-Agonisten sind eine wirksame Behandlungsoption für Patienten mit Typ-2-Diabetes

• stimulieren die Insulinsekretion in hyperglykämischen Zuständen, unterdrücken die Glucagonsekretion in hyperglykämischen oder euglykämischen Zuständen, verzögern die Magenentleerung, verringern den Appetit und reduzieren das Körpergewicht

Tirzepatid

• ist ein dualer Glukose-abhängiger insulinotroper Polypeptid-GLP-1-Rezeptor-Agonist
• Die Struktur basiert in erster Linie auf der Aminosäuresequenz des glukoseabhängigen insulinotropen Polypeptids und enthält eine C20-Fettsäureeinheit
  • C20-Fettsäurerest, der die Wirkungsdauer verlängert und somit eine einmal wöchentliche subkutane Verabreichung ermöglicht
• ist ein synthetisches Peptid mit 39 Aminosäuren, das sowohl an den Rezeptoren für glukoseabhängiges insulinotropes Polypeptid (GIP) als auch für glucagonähnliches Peptid-1 (GLP-1) agonistisch wirkt, wobei die Affinität zum GIP-Rezeptor größer ist
• GIP wirkt im Gegensatz zu GLP-1 glukagonotrop in einer glukoseabhängigen Weise
• die Wirksamkeit und Sicherheit von einmal wöchentlich verabreichtem Tirzepatid wurde mit Semaglutid, einem selektiven GLP-1-Rezeptor-Agonisten, verglichen (1)
  • Die geschätzte mittlere Veränderung des glykosylierten Hämoglobinspiegels gegenüber dem Ausgangswert betrug -2,01 Prozentpunkte, -2,24 Prozentpunkte bzw. -2,30 Prozentpunkte bei 5 mg, 10 mg bzw. 15 mg Tirzepatid und -1,86 Prozentpunkte bei Semaglutid.
    
    
  • Die Verringerung des Körpergewichts war mit Tirzepatid größer als mit Semaglutid (kleinste quadratische Mittelwerte der geschätzten Behandlungsdifferenz, -1,9 kg, -3,6 kg bzw. -5,5 kg; P<0,001 für alle Vergleiche)
    
    
  • Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren gastrointestinaler Natur und traten in der Tirzepatid- und Semaglutid-Gruppe hauptsächlich in leichter bis mittlerer Ausprägung auf (Übelkeit, 17 bis 22 % bzw. 18 %; Durchfall, 13 bis 16 % bzw. 12 %; Erbrechen, 6 bis 10 % bzw. 8 %). Von den Patienten, die Tirzepatid erhielten, wurde bei 0,6 % (5-mg-Gruppe), 0,2 % (10-mg-Gruppe) und 1,7 % (15-mg-Gruppe) über eine Hypoglykämie (Blutzuckerspiegel <54 mg pro Deziliter) berichtet; bei 0,4 % der Patienten, die Semaglutid erhielten, wurde eine Hypoglykämie festgestellt.
    
    
  • Es wurde der Schluss gezogen, dass Tirzepatid bei Patienten mit Typ-2-Diabetes hinsichtlich der mittleren Veränderung des glykosylierten Hämoglobinspiegels vom Ausgangswert bis zu 40 Wochen nicht unterlegen und Semaglutid überlegen war
    
    
• Tirzepatid zur Gewichtsreduktion
  • in SURMOUNT-1
    • doppelblinde, randomisierte, kontrollierte Studie
    • 2539 Erwachsene mit einem Body-Mass-Index (BMI; Gewicht in Kilogramm geteilt durch das Quadrat der Körpergröße in Metern) von 30 oder mehr oder 27 oder mehr und mindestens einer gewichtsbedingten Komplikation, mit Ausnahme von Diabetes, wurden im Verhältnis 1:1:1:1 einmal wöchentlich mit subkutanem Tirzepatid (5 mg, 10 mg oder 15 mg) oder Placebo für 72 Wochen behandelt, einschließlich einer 20-wöchigen Dosis-Eskalationsphase
      • Zu Beginn der Studie betrug das durchschnittliche Körpergewicht 104,8 kg, der durchschnittliche BMI 38,0 und 94,5 % der Teilnehmer hatten einen BMI von 30 oder höher.
      • Die mittlere prozentuale Gewichtsveränderung in Woche 72 betrug -15,0 % (95 % Konfidenzintervall [KI], -15,9 bis -14,2) bei wöchentlicher 5-mg-Dosierung von Tirzepatid, -19,5 % (95 % KI, -20,4 bis -18,5) bei wöchentlicher 10-mg-Dosierung und -20,9 % (95 % KI, -21,8 bis -19,9) bei wöchentlicher 15-mg-Dosierung und -3,1 % (95 % KI, -4,3 bis -1,9) bei Placebo (P<0,001 für alle Vergleiche mit Placebo).
      • 50% (95% CI, 46 bis 54) und 57% (95% CI, 53 bis 61) der Teilnehmer in den 10-mg- und 15-mg-Gruppen hatten eine Verringerung des Körpergewichts von 20% oder mehr
      • Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Tirzepatid waren gastrointestinaler Natur, die meisten waren leicht bis mittelschwer und traten vor allem während der Dosiseskalation auf.
      • Die Autoren der Studie kamen zu dem Schluss:
        • "...In dieser 72-wöchigen Studie an Teilnehmern mit Fettleibigkeit führten 5 mg, 10 mg oder 15 mg Tirzepatid einmal wöchentlich zu einer erheblichen und anhaltenden Verringerung des Körpergewichts."
  • in SURMOUNT-2
    • 72-wöchige Studie bei Erwachsenen mit Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes
      • Die einmal wöchentlich verabreichten Tirzepatid 10 mg und 15 mg führten zu einer erheblichen Reduzierung des Körpergewichts (4)
        • Die mittlere Veränderung des Körpergewichts in Woche 72 unter Tirzepatid 10 mg und 15 mg betrug -12,8 % bzw. -14,7 % und -3,2 % unter Placebo.

Im Vereinigten Königreich, ist Tirzepatid jetzt für Erwachsene mit einem BMI von 30 kg/m² oder mehr (Adipositas) sowie für Erwachsene mit einem BMI zwischen 27 und 30 kg/m² (Übergewicht) zugelassen, die zusätzlich gewichtsbezogene Gesundheitsprobleme wie Prädiabetes, Bluthochdruck, hohe Cholesterinwerte oder Herzprobleme haben (5)

• Es wird empfohlen, dass fettleibige oder übergewichtige Patientinnen, die orale Verhütungsmittel verwenden, für 4 Wochen nach Beginn der Einnahme von Tirzepatid und für 4 Wochen nach jeder Dosissteigerung eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung oder den Wechsel zu einer nicht-oralen Verhütungsmethode in Erwägung ziehen sollten, da es die Wirksamkeit der Antibabypille beeinträchtigen kann.
• Die Anfangsdosis beträgt 2,5 mg einmal wöchentlich über vier Wochen und wird dann auf 5 mg einmal wöchentlich erhöht.
• Die Dosis kann dann in mindestens vierwöchigen Abständen bis zu einer Höchstdosis von 15 mg einmal wöchentlich erhöht werden.

In einer Überprüfung wurde festgestellt (2):

• Tirzepatid ist eine neuartige inkretinbasierte Therapie für T2DM
  • zeigte eine robuste Senkung des HbA1c (-1,94%), des FSG (-54,7 mg/dl) und des Körpergewichts (-8,5 kg), ohne ein erhöhtes Hypoglykämierisiko
  • Bei der höchsten Dosis (15 mg) reduzierte Tirzepatid: HbA1c (-2,1%), FSG (-61,1 mg/dl), und Körpergewicht (-8,6 kg)

Gewichtsveränderung im Vergleich zur Fortsetzung oder Beendigung der Tirzepatid-Behandlung (6):

• Nach einer 36-wöchigen offenen Behandlung mit der maximal verträglichen Dosis von Tirzepatid (10 oder 15 mg) erfuhren Erwachsene (n = 670) mit Fettleibigkeit oder Übergewicht (ohne Diabetes) eine mittlere Gewichtsreduktion von 20,9 %
• ab der Randomisierung (in Woche 36), bei denjenigen, die auf Placebo umgestellt wurden, kam es zu einer Gewichtszunahme von 14 %, und bei denjenigen, die Tirzepatid weiter einnahmen, kam es während der 52-wöchigen Doppelblindphase zu einer zusätzlichen Gewichtsreduktion von 5,5 %.
• Nach Erreichen einer klinisch bedeutsamen Gewichtsreduktion während einer 36-wöchigen Tirzepatid-Einleitungsphase zeigten Erwachsene mit Adipositas oder Übergewicht, die die Behandlung mit der maximal verträglichen Dosis Tirzepatid für weitere 52 Wochen fortsetzten, eine überlegene Gewichtserhaltung und anhaltende Gewichtsreduktion im Vergleich zu denjenigen, die auf Placebo umgestellt wurden.

Das NICE hat erklärt, dass (7):

• Tirzepatid wird als Option zur Behandlung von Übergewicht und Adipositas neben einer kalorienreduzierten Diät und erhöhter körperlicher Aktivität bei Erwachsenen nur dann empfohlen, wenn sie Folgendes aufweisen
  • einen anfänglichen Body-Mass-Index (BMI) von mindestens 35 kg/m2 und
  • mindestens 1 gewichtsbedingte Komorbidität

• für Menschen mit südasiatischem, chinesischem, anderem asiatischem, nahöstlichem, schwarzafrikanischem oder afrikanisch-karibischem Hintergrund ein niedrigerer BMI-Schwellenwert (in der Regel um 2,5 kg/m2 reduziert) verwendet wird
• wenn nach 6 Monaten mit der höchsten verträglichen Dosis weniger als 5 % des Ausgangsgewichts verloren gegangen sind, entscheiden, ob die Behandlung fortgesetzt werden soll, wobei der Nutzen und die Risiken der Behandlung für die betreffende Person zu berücksichtigen sind

Referenz:

1. Frias JP et al;SURPASS-2-Prüfer. Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2021 Jun 25.
2. Bhagavathula AS, Vidyasagar K, Tesfaye W. Efficacy and Safety of Tirzepatide in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: Eine systematische Überprüfung und Meta-Analyse von randomisierten Phase II/III-Studien. Pharmazeutika (Basel). 2021;14(10):991. Veröffentlicht 2021 Sep 28. doi:10.3390/ph14100991
3. Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, Wharton S, Connery L, Alves B, Kiyosue A, Zhang S, Liu B, Bunck MC, Stefanski A; SURMOUNT-1 Investigators. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. N Engl J Med. 2022 Jun 4. doi: 10.1056/NEJMoa2206038. Epub ahead of print. PMID: 35658024
4. Garvey WT et al. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity in people with type 2 diabetes (SURMOUNT-2): a double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 26. Juni 2023
5. MHRA (8. November 2023). MHRA genehmigt Diabetes-Medikament Mounjaro (Tirzepatid) für Gewichtsmanagement und Gewichtsabnahme
6. Aronne LJ, Sattar N, Horn DB, et al. Continued Treatment With Tirzepatide for Maintenance of Weight Reduction in Adults With Obesity: Die randomisierte klinische Studie SURMOUNT-4. JAMA. Published online December 11, 2023. doi:10.1001/jama.2023.2494
7. NICE (Dezember 2024). Tirzepatide for managing overweight and obesity.