Die Rolle von SGLTs und GLUTs im Glukosestoffwechsel

Transepithelialer Glukosetransport

• Am transepithelialen Glukosetransport sind die beiden Klassen von Glukosetransportern beteiligt
  • Natrium-Glukose-Cotransporter (SGLTs) und Glukose-Transporter mit erleichterter Diffusion (GLUTs)
    • Die renale Glukoserückresorption erfolgt hauptsächlich im S1-Segment des proximalen Tubulus durch die koordinierte Wirkung der SGLT2 und GLUT2, die sich in der luminalen bzw. basolateralen Membran befinden
    • nur eine kleine Restmenge Glukose wird im S3-Segment resorbiert, wo SGLT1 in der luminalen Membran vorhanden ist und gemeinsam mit GLUT1 in der basolateralen Membran exprimiert wird
    • Die intestinale Glukoseresorption findet hauptsächlich im Duodenum und im ersten Teil des Jejunums statt und beinhaltet die Koexpression von SGLT1 und GLUT2
      • in all diesen Prozessen, SGLTs, die in der luminalen Membran vorhanden sind, transportieren Glukose aus dem Lumen in das intrazelluläre Medium, wo sich Glukose anreichert und einen Gradienten erzeugt, der ihren Transport durch die GLUTs in der basolateralen Membran vom Zytoplasma zum Interstitium begünstigt
        
        
• Der erste Schritt bei der Rückresorption von Glukose im Urin beinhaltet den Transport von Glukose aus den Tubuli in die peritubulären Kapillaren über die Tubulusepithelzellen.
  • Dies geschieht durch die Familie der Natrium-Glukose-Cotransporter (SGLT).
    • SGLTs umfassen eine Vielzahl von Membranproteinen, die am Transport von Glukose, Aminosäuren, Vitaminen, Ionen und Osmolyten über die Bürstensaummembran der proximalen Nierentubuli und des Darmepithels beteiligt sind.
    • SGLTs bilden eine große Familie von Membranproteinen, die am Transport von Glukose, Aminosäuren, Vitaminen, Osmolyten und einigen Ionen über die Bürstensaummembran des Dünndarmepithels und der proximalen Nierentubuli beteiligt sind
      • Obwohl 6 Isoformen von Na+/Glukose-Cotransportern beschrieben wurden, wird angenommen, dass die SGLT1- und SGLT2-Proteine, die von den Solute-Carrier-Genen SLC5A1 bzw. SLC5A2 kodiert werden, die wichtigsten sind und in Studien, die sich auf den Glukosefluss sowohl unter physiologischen als auch pathologischen Bedingungen konzentrieren, umfassend untersucht worden sind
        
        
    • SGLT1 ist ein Carrier mit geringer Kapazität und hoher Affinität
      • SGLT1 ist ein 75-kDa-Membranprotein mit einer Na+/Glukose-Stöchiometrie von 2:1 - zwei Natriumionen werden für jedes Glukosemolekül transportiert.
      • Das SGLT1-Protein, das durch das SLC5A1-Gen kodiert wird
        • kommt hauptsächlich im Magen-Darm-Trakt vor, kann aber auch im S3-Segment des proximalen Nierentubulus gefunden werden
          • befindet sich hauptsächlich im Darm, wurde aber auch in der Niere, den parotiden und submandibulären Speicheldrüsen sowie im Herzen nachgewiesen
            • hat eine hohe Affinität für Glukose, aber eine geringe Transportkapazität und wird spezifisch durch Phlorizin gehemmt
            • die Affinität des Cotransporters ist für Glukose und Galaktose gleich
      • SGLT1 ist zwar der Haupttransporter für die Glukoseabsorption im Magen-Darm-Trakt, seine Auswirkungen auf die Niere sind jedoch weniger bedeutend; sie machen etwa 10 % der Glukoserückresorption aus
        • ist von gewissem pharmakologischem Interesse, da die Blockierung dieses Transporters theoretisch die gastrointestinale Absorption von Glukose verringert und eine Methode zur Herbeiführung einer Gewichtsabnahme oder zur Verringerung der postprandialen Hyperglykämie darstellen könnte
          
          
    • SGLT2 Transporter mit hoher Kapazität und geringer Affinität, der hauptsächlich in der Niere vorkommt
      • im Gegensatz zu SGLT1 ist SGLT2 ein Glukosetransporter mit niedriger Affinität und hoher Kapazität, der für jedes Glukosemolekül 1 Na+-Ion transportiert
      • Das für SGLT2 kodierende Gen (SLC5A2) wird vorwiegend in den Nieren exprimiert, eine geringe mRNA-Expression wurde jedoch auch in Brustdrüsen, Leber, Lunge, Darm, Skelettmuskel und Milz nachgewiesen
      • der am weitesten verbreitete und funktionell wichtigste Transporter in der Niere ist SGLT2
        • Er ist für 90 % der Glukoserückresorption in der Niere verantwortlich und hat in der Diabetesforschung großes Interesse geweckt.
        • Der Transporter findet sich in einem relativ hohen Anteil im Anfangsabschnitt des proximalen Tubulus
          • SGLT2 transportiert Glukose, indem es den Energiegradienten der Natriumrückresorption in der tubulären Filtration nutzt
            • Dieser Prozess wird als sekundärer aktiver Transport bezeichnet und wird durch den elektrochemischen Gradienten des Natriums in der tubulären Filtration angetrieben.
              
              
    • SGLT3ist in der Skelettmuskulatur und im Nervensystem weit verbreitet
      • gilt nicht als Glukosetransporter, sondern fungiert als Sensor
      • das vom SLC5A4-Gen kodiert wird, gilt als glukosegesteuerter Ionenkanal, der im Darm, in der Milz, in der Leber, in den Nieren, in der Skelettmuskulatur und in cholinergen Neuronen vorkommt

Referenz:

• Butterfield WJH, Keen H, Whichelow MJ. Schwankungen der Nierenglukoseschwelle mit dem Alter. BMJ 1967;4:505-7.
• Mogensen CE. Maximale tubuläre Reabsorptionskapazität für Glukose und renale Hämodynamik während schneller hypertoner Glukoseinfusion bei normalen und diabetischen Probanden. Scan J Clin Lab Invest 1971;28:101-9.
• Kamran M, Peterson RG, Dominguez JH. Überexpression des GLUT2-Gens in den proximalen Nierentubuli von diabetischen Zucker-Ratten. J Am Soc Nephol 1997;8:943-8.
• Wright EM. Nieren-Na-Glukose-Transporter. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10-F18.