Hepatotoxizität im Zusammenhang mit der Behandlung mit Statinen

Bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko, deren Transaminasen ohne klinische Relevanz erhöht sind oder die eine stabile Lebererkrankung haben, sollten Statine nicht verweigert werden.

• ALT > 3 x normaler Grenzwert
  • In placebokontrollierten Studien, in denen 10-40 mg-Dosen von Simvastatin, Lovastatin, Fluvastatin, Atorvastatin und Pravastatin mit Placebo verglichen wurden, lag die Inzidenz einer ALT-Erhöhung um das 3fache des ULN bei 1,3 % unter den Testmedikamenten und 1,1 % unter Placebo, wobei kein Fall von Leberversagen auftrat (1)
    
    
• Inzidenz von schwerer Hepatotoxizität
  • Schwerwiegende Hepatotoxizität ist selten, einige wenige Fälle von Leberversagen im Zusammenhang mit der Einnahme von Statinen wurden der FDA zwischen 1987 und 2000 gemeldet, wobei die Rate bei etwa einem Fall pro einer Million Personenjahre lag.
    • Allerdings wird das Auftreten von akutes Leberversagen (ALF), von dem man annimmt, dass es durch Statine verursacht wird, liegt weit unter dem, was man heute als Hintergrundrate für idiopathisches ALF in der Allgemeinbevölkerung ansieht - Schätzungen zufolge liegt die idiopathische ALF-Rate bei 0,5 bis 1,0 Fällen pro Million Menschen, und die Inzidenz von möglicherweise durch Statine verursachtem ALF liegt bei 0,2 Fällen pro Million Menschen in den Vereinigten Staaten (2)
      • Es hat sich kein einheitliches Bild der Leberbiopsie von möglichen Statin-bedingten Arzneimittelschäden ergeben, und es gibt keine Berichte über chronische Träger von medikamenteninduzierten Leberschäden durch Statine.
        
        
• Verwendung von Statinen bei Lebererkrankungen
  • Eine dekompensierte Zirrhose, akutes Leberversagen und eine sich verschlimmernde obstruktive Gallenerkrankung sind nach wie vor Kontraindikationen für eine Statintherapie. Bei kompensierter Zirrhose, chronischer Lebererkrankung und partieller obstruktiver Gallenerkrankung können jedoch niedrige Statindosen unter sorgfältiger Überwachung eingesetzt werden (2).
    • Statine können bei Patienten mit nichtalkoholischer Fettlebererkrankung oder NASH sicher eingesetzt werden, und selbst leichter bis mäßiger Alkoholkonsum (bis zu 1-2 Drinks pro Tag) ist keine Kontraindikation für ihren Einsatz
    • Hepatitis C
      • Es gibt Belege für die sichere Anwendung von Statinen bei Hepatitis-C-Patienten (3)
        • Es wurde nachgewiesen, dass Fluvastatin bei chronischen HCV-Trägern, bei denen die Behandlung mit Peginterferon/Ribavirin fehlgeschlagen war, eine Anti-HCV-Aktivität aufweist (4)

Lebertoxizität im Vergleich zu verschiedenen Statinen (5)

• Atorvastatin
  • Atorvastatin-bedingte Hepatotoxizität wurde mit einem gemischten Muster von Leberschäden in Verbindung gebracht, die typischerweise mehrere Monate nach Beginn der Behandlung mit dem Medikament auftreten (6)
  • es gab einen Fallbericht über eine zugrunde liegende Autoimmunhepatitis, die offenbar durch Atorvastatin ausgelöst wurde(6)
  • es wurde über eine anhaltende Cholestase nach der Einnahme von Atorvastatin berichtet (5,6)
• Simvastatin
  • Es wird angenommen, dass die Hepatotoxizität von Simvastatin aufgrund von Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln auftritt.
    • mehrere Fallberichte mit Amiodaron
    • Es gibt auch Fallberichte, die Hepatotoxizität beschreiben, wenn Simvastatin in Verbindung mit Flutamid und Diltiazem verwendet wird.
• Pravastatin, Rosuvastatin und Fluvastatin
  • Pravastatin
    • es wurde berichtet, dass es eine akute intrahepatische Cholestase verursacht
      • Die Lebertoxizität trat innerhalb von 2 Monaten nach Beginn der Einnahme des Medikaments auf und verschwand innerhalb von 2 Monaten nach Absetzen des Medikaments
      • es besteht der Eindruck, dass Pravastatin weniger hepatotoxisch ist als andere Statine
        • was auf seinen nicht auf CYP basierenden Metabolismus und seine hydrophile Natur zurückzuführen ist
  • Rosuvastatin
    • löst nachweislich eine autoimmunähnliche Hepatitis aus, ähnlich wie Atorvastatin
  • Fluvastatin wird im Gegensatz zu vielen anderen Statinen durch Cytochrom P450 2C9 und nicht durch CYP3A4 metabolisiert
    • die Häufigkeit von Erhöhungen der Leberwerte ist ähnlich wie bei der gesamten Klasse, obwohl erste Studien eine geringere Rate von Leberenzymerhöhungen in der Kontrollpopulation ergaben

Referenz:

1. Law MR et al.Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2003 Jun 28;326(7404):1423
2. Sikka P et al. Statin Hepatotoxizität: Is it a Real Concern? Heart Views. 2011 Jul;12(3):104-6.
3. Madhoun MF, Bader T. Statine verbessern die ALT-Werte bei chronischen Hepatitis-C-Patienten mit abnormalen Werten. Dig Dis Sci 2010;55:870-1.
4. Bader T et al. Fluvastatin hemmt die Hepatitis-C-Replikation beim Menschen. Am J Gastroenterol 2008;103:1383-9.
5. Bhardwaj SS, Chalasani N. Lipidsenker, die arzneimittelinduzierte Hepatotoxizität verursachen. Clin Liver Dis. 2007 Aug;11(3):597-613, vii.
6. Merli M et al. Atorvastatin-induced prolonged cholestasis with bile duct damage.Clin Drug Investig. 2010;30(3):205-9.