Statinbehandlung und Verwendung bei Lebererkrankungen

Einsatz von Statinen bei Lebererkrankungen

• Lebererkrankung und Statine
  • Die Ergebnisse von Studien zur Statintherapie bei Patienten mit erhöhten Leberenzymwerten, nichtalkoholischer Fettlebererkrankung, Hepatitis C, Leberzirrhose, Lebertransplantation und Leberzellkarzinom zeigen einen Nutzen ohne erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen. Auf der Grundlage der vorliegenden Erkenntnisse sollte daher bei dieser Patientengruppe nicht auf eine Statintherapie verzichtet werden; es sind jedoch weitere solide, prospektive klinische Studien erforderlich, um die Sicherheit und Wirksamkeit zu bestätigen (1)
• Einsatz von Statinen bei nicht-alkoholischer Steohepatitis (NASH):
  • Klinische Studien liefern zusätzliche Unterstützung für den sicheren Einsatz von Statinen bei NAFLD-Patienten
    • Eine kontrollierte, prospektive Studie über eine maximal dosierte Pravastatin-Therapie bei einer Vielzahl klinisch diagnostizierter chronischer Lebererkrankungen, darunter 64 % mit NAFLD, zeigte eine gleichwertige Wirksamkeit bei der Senkung des LDL-Cholesterins, ohne dass es einen Unterschied bei der Häufigkeit von Aminotransferase-Erhöhungen gab (2)
    • Retrospektive Studie von Ekstedt et al. (3)
      • wurden die histologischen Ergebnisse von 17 NAFLD-Patienten, die bis zu 16 Jahre lang Statine erhielten, mit denen von 51 NAFLD-Patienten verglichen, die keine Statine erhielten. Nach einer vergleichbaren Nachbeobachtungszeit wurde bei 11 von 17 (64 %) der mit Statinen behandelten Patienten keine Veränderung des Fibrose-Scores festgestellt, während dies bei nur 18 von 51 (37 %) der nicht mit Statinen behandelten Patienten der Fall war
        • 5 von 17 (29 %) der mit Statinen behandelten Patienten wiesen am Ende der Beobachtungszeit eine überbrückende Fibrose oder Zirrhose auf, während dies bei den nicht mit Statinen behandelten Patienten nur bei 6 von 51 (12 %) der Fall war, obwohl das Fibrosestadium in beiden Gruppen ähnlich war.
          • dies könnte darauf zurückzuführen sein, dass es eine Untergruppe mit schwerer Lipotoxizität und fortschreitender Fibrose trotz therapeutischer Maßnahmen wie Statinen gab
            • Eine alternative Hypothese ist, dass es eine Untergruppe gibt, bei der das Risiko einer fortschreitenden Fibrose infolge einer langfristigen Statintherapie über einen unbestimmten Mechanismus besteht.
    • es gibt Hinweise darauf, dass Statine bei Patienten mit anhaltender Aminotransferase-Erhöhung aufgrund von NASH sicher sind (5)
      • eine Studie deutet darauf hin, dass Statine eine positive Wirkung auf die Leberhistologie bei Patienten mit NASH haben können
• Verwendung von Statinen bei Patienten mit Hepatitis C
  • Statine haben eine gleichwertige Wirksamkeit bei der Lipidsenkung und ähnliche Raten von Aminotransferasenerhöhungen bei HCV-Infektion im Vergleich zu Patienten ohne bekannte Lebererkrankung (basierend auf einer Studie mit Pravastatin) (2)

Auswirkungen von Statinen auf die Leber

• bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten kommt es zu einem Anstieg der Leberenzyme (insbesondere der Alanin- und Aspartat-Transaminasen) (4)
  • bei Standarddosen werden in der Regel keine oder nur geringe Auswirkungen auf die Gamma-Glutamyl-Transferase, die alkalische Phosphatase oder das Bilirubin beobachtet
  • Erhöhungen der Transaminasen unter Statinen treten in der Regel in den ersten 6 Monaten der Behandlung auf, sind asymptomatisch und bilden sich bei Absetzen der Statinbehandlung oder bei Dosisreduzierung zurück.
    • Die Transaminasen können sich auch bei Fortführung der Statinbehandlung wieder normalisieren.
    • Es ist unklar, ob die Wirkung auf die Transaminasen auf Hepatotoxizität oder eher auf eine Art hepatische Reaktion auf die Senkung der Lipidwerte hinweist. Andere Cholesterinsenker, darunter Fibrate, Harze (die nicht systemisch absorbiert werden), Niacin und Ezetimib, erhöhen alle die Leberenzyme
      • legt nahe, dass diese Veränderungen eher eine hepatische Reaktion auf die Lipidsenkung als eine Hepatotoxizität sein könnten
      • isolierte Erhöhungen der Aminotransferasen ohne erhöhte Bilirubinwerte wurden weder klinisch noch histologisch mit Anzeichen einer akuten oder chronischen Leberschädigung in Verbindung gebracht (3)
        • Es wurden andere Mechanismen vorgeschlagen, die die häufig beobachteten Erhöhungen der Aminotransferasen bei Personen, die mit Statinen behandelt werden, erklären könnten, darunter ein vorübergehender pharmakologischer Effekt als Folge der Cholesterinsenkung in den Hepatozyten, Begleiterkrankungen wie Diabetes mellitus und Fettleibigkeit sowie der Konsum von Alkohol oder Medikamenten, die keine Statine sind.

Der NHS Speciality Pharmacy Service (SPS) erklärt (6):

Akute oder aktive Lebererkrankung

• Statine werden nicht empfohlen bei Patienten mit:
  • ungeklärten aktiver Lebererkrankung oder,
  • ungeklärten Erhöhungen der Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST), die mehr als das Dreifache des oberen Grenzwerts (ULN) betragen
• bei akuter oder aktiver Lebererkrankung, wie Virushepatitis A oder B oder alkoholischer Lebererkrankung, können Statine in Betracht gezogen werden, sobald die Lebererkrankung des Patienten vollständig unter Kontrolle ist und die Werte von ALT, AST, Gesamtbilirubin und alkalischer Phosphatase wieder normal sind

Stabile oder chronische Lebererkrankung

• Bei Patienten mit einer Lebererkrankung in der Vorgeschichte, wie z. B. erhöhte Leberenzymwerte, Fettleber mit metabolischer Dysfunktion, Hepatitis C, Zirrhose, Lebertransplantation und hepatozellulärem Karzinom, ist die Verwendung von Statinen mit Vorsicht zu genießen.

Anmerkungen:

• Analyse einer prospektiven Kohortenstudie von Qresearch (7)
  • Diese 6-jährige Studie untersuchte die Verwendung von Statinen und mäßige oder schwere Leberfunktionsstörungen
    • mäßige oder schwere Leberfunktionsstörungen, definiert als eine Alanin-Transaminase-Konzentration von >120 IE/l (d. h. mehr als das Dreifache des oberen Grenzwerts) bei Patienten ohne diagnostizierte chronische Lebererkrankung, da dies der Schweregrad ist, bei dem die Leitlinien das Absetzen der Behandlung empfehlen
    • insgesamt wurden Statine sowohl bei Männern als auch bei Frauen mit einem erhöhten Risiko für Leberfunktionsstörungen in Verbindung gebracht
      • bei Frauen gab es einige Hinweise auf Unterschiede zwischen den Wirkungen der einzelnen Statine (Gesamttest P=0,058)
        • das höchste Risiko wurde mit Fluvastatin (2,53, 1,84 bis 3,47) in Verbindung gebracht, das signifikant höher war als das von Simvastatin (1,52, 1,38 bis 1,66)
      • bei Männern waren die Unterschiede zwischen den Wirkungen der einzelnen Statine signifikant (Gesamttest P=0,0045)
        • das höchste Risiko wurde mit Fluvastatin (1,97, 1,43 bis 2,72) und das niedrigste mit Pravastatin (1,21, 0,93 bis 1,58) assoziiert
    • ein Dosis-Wirkungs-Effekt war offensichtlich
    • Das Risiko einer Leberfunktionsstörung war im ersten Jahr der Behandlung mit einem Statin am höchsten: Die bereinigte Hazard Ratio für Frauen lag bei 2,38 (2,11 bis 2,70) und für Männer bei 2,32 (2,07 bis 2,59). In den ersten drei Jahren nach Beginn der Behandlung lag die Hazard Ratio bei Frauen bei 1,39 (1,23 bis 1,57) und bei Männern bei 1,35 (1,21 bis 1,51). Nach Absetzen der Statine normalisierte sich das Risiko bei Frauen zwischen einem und drei Jahren und bei Männern ab drei Jahren
    • die für die Schädigung erforderliche Zahl (NNH) betrug 136 (109 bis 175)

Referenz:

1. Onofrei MD et al. Safety of statin therapy in patients with preexisting liver disease. Pharmakotherapie. 2008 Apr;28(4):522-9
2. Lewis JH et al. Efficacy and safety of high-dose pravastatin in hypercholesterolemic patients with well-compensated chronic liver disease. Hepatologie 2007; 46: 1453-1463
3. Ekstedt M et al.Statine bei Patienten mit erhöhten Leberenzymwerten aufgrund einer nichtalkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD): Eine klinische und histopathologische Folgestudie. J Hepatology 2006(44): S254-S25
4. Armitage J. The safety of statins in clinical practice The Lancet, Band 370, Ausgabe 9601, 24. November 2007-30. November 2007, Seiten 1781-1790
5. Ekstedt M et al.. Statine bei nicht-alkoholischer Fettlebererkrankung und chronisch erhöhten Leberenzymen: eine histopathologische Folgestudie. J Hepatol. 2007 Jul;47(1):135-41. Epub 2007 Mar 8
6. NHS Specialist Pharmacy Service (4. November 2024). Verwendung von Statinen bei Leberschädigung
7. Hippisley-Cox J, Coupland C. Unintended effects of statins in men and women in England and Wales: population based cohort study using the QResearch database. BMJ 2010;340:c2197