Lipoproteinlipasemangel ist eine seltene Erkrankung, die autosomal rezessiv vererbt wird. Sie ist durch das Vorhandensein von Chylomikronen im Nüchternplasma gekennzeichnet. Die Nüchtern-Tryglyceridwerte sind typischerweise > 10 mmol/L.
Charakteristisch sind eine Nüchtern-Hypertriglyceridämie und eine Chylomikronämie (1):
- Familiäres Chylomikronämie-Syndrom (FCS) ist eine seltene genetische Störung, die durch eine verminderte oder fehlende Lipoproteinlipase-Aktivität (LPL) gekennzeichnet ist.
- LPL vermittelt die Lipolyse von Plasmatriglyceriden in Chylomikronen und anderen triglyceridreichen Lipoproteinen
- Das Fehlen der LPL führt zu einer ausgeprägten Nüchtern- und postprandialen Chylomikronämie mit Triglyceridwerten, die 10 bis 100 Mal über dem normalen Wert von 150 mg pro Deziliter (1,7 mmol pro Liter) liegen
- resultiert aus inaktivierenden Mutationen in beiden Allelen des LPL-Gens oder aus Mutationen in anderen Genen, die für Proteine kodieren, die für die LPL-Aktivität erforderlich sind, wie die Apolipoproteine C-II und A-5 (APOC2 und APOA5), das Glycosylphosphatidylinositol-verankerte High-Density-Lipoprotein-Bindungsprotein 1 (GPIHBP1) und der Lipase-Reifungsfaktor 1 (LMF1) (2,3)
- Gelegentlich weisen Patienten mit FCS-Phänotypen keine Mutationen in diesen Genen auf (4,5)
- die Prävalenz von FCS wird auf 1 bis 2 pro Million Menschen geschätzt, was etwa 55 bis 110 Menschen in England entspricht (6)
Mögliche klinische Merkmale sind:
- Hepatosplenomegalie
- eruptive Xanthome
- Lipämie retinalis (trübes Blut in den Netzhautgefäßen).
- Bauchspeicheldrüsenentzündung
Behandlung:
- Lipoprotein-Apherese kann die stark erhöhten Triglyzeridwerte kurzfristig senken
- Diätetische Intervention:
- Beschränkung der Gesamtfettzufuhr auf weniger als 10 bis 15 % der täglichen Kalorien (15 bis 20 g pro Tag) - Menschen, die eine fettarme Diät einhalten müssen, benötigen Nahrungsergänzungsmittel mit essenziellen Fettsäuren (Linol- und Alpha-Linolensäure) und fettlöslichen Vitaminen (Vitamin A, D, E und K); die strenge Diät ist sehr restriktiv und oft eine Herausforderung für die Betroffenen und ihre Familien (6)
- Behandlungen für Hypercholesterinämie (wie Fibrate, Nikotinsäuren und Statine) können verschrieben werden, sind aber nur von begrenztem Wert.
- Das NICE stellt fest: "Volanesorsen wird im Rahmen seiner Zulassung als Option zur Behandlung des familiären Chylomikronämie-Syndroms bei Erwachsenen mit genetisch bestätigtem familiärem Chylomikronämie-Syndrom empfohlen, die ein hohes Pankreatitis-Risiko haben und bei denen eine Diät und eine triglyzeridsenkende Therapie nicht ausreichend ansprechen" (5)
- Volanesorsen ist ein Antisense-Oligonukleotid, das die Produktion von Apolipoprotein C-III (apoC-III) hemmt. ApoC-III hemmt den Stoffwechsel von Triglyceriden sowohl über die Lipoproteinlipase als auch über den Lipoproteinlipase-unabhängigen Weg. Es bindet selektiv an die ApoC-III-mRNA, um die Produktion des ApoC-III-Proteins zu verhindern und so den Stoffwechsel von Triglyceriden zu erhöhen.
- Zu den in der Zusammenfassung der Produktmerkmale von Volanesorsen als sehr häufig (d. h. bei 1 von 10 Personen oder mehr) aufgeführten Nebenwirkungen gehören Thrombozytopenie und Reaktionen an der Injektionsstelle.
Beachten Sie, dass es Überschneidungen zwischen Lipoproteinlipase-Mangel und Apolipoprotein-C-II-Mangel gibt (familiärer Lipoproteinlipase-Inhibitor ist eine seltene autosomal rezessiv vererbte Störung) (1)
- Apolipoprotein C-II (apoC-II) ist ein notwendiger Kofaktor für die Aktivierung der LPL
- diese Erkrankung ist durch einen Mangel an Apolipoprotein C-II gekennzeichnet, der zu einer Anhäufung von Chylomikronen und Lipoproteinen sehr geringer Dichte (VLDL) führt
- Xanthome und Hepatosplenomegalie sind bei C-II-Anapolipoproteinämie seltener als bei Lipoproteinlipasemangel (1)
Referenz:
- Saku, K.; Cedres, C.; McDonald, B.; Hynd, B. A.; Liu, B. W.; Srivastava, L. S.; Kashyap, M. L. : C-II-Anapolipoproteinämie und schwere Hypertriglyceridämie: Bericht über einen seltenen Fall mit Fehlen von C-II-Apolipoprotein-Isoformen und Überblick über die Literatur. Am. J. Med. 77: 457-462, 1984.
- Brahm AJ, Hegele RA. Chylomikronämie - aktuelle Diagnose und zukünftige Therapien. Nat Rev Endocrinol 2015; 11: 352-62.
- Surendran RP, Visser ME, Heemelaar S, et al. Mutationen in LPL, APOC2, APOA5, GPIHBP1 und LMF1 bei Patienten mit schwerer Hypertriglyceridämie. J Intern Med 2012;272: 185-96.
- Shetty S, Xing C, Garg A. Typ-1-Hyperlipoproteinämie aufgrund von seltenen heterozygoten Compound-Varianten in GCKR. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101: 3884-7.
- Beigneux AP, Miyashita K, Ploug M, et al. Autoantikörper gegen GPIHBP1 als Ursache von Hypertriglyceridämie. N Engl J Med 2017; 376: 1647-58.
- NICE (November 2020). Volanesorsen zur Behandlung des familiären Chylomikronämie-Syndroms