Inklisiran

Inclisiran ist indiziert für die Behandlung der primären Hypercholesterinämie oder gemischten Dyslipidämie [in Kombination mit einem Statin oder mit einem Statin und anderen lipidsenkenden Therapien oder mit anderen lipidsenkenden Therapien oder allein, wenn ein Statin kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird].

PCSK9 ist ein zirkulierendes Protein, das hauptsächlich von Hepatozyten produziert und sezerniert wird und die Halbwertszeit des LDL-Rezeptors in der Leber reguliert. Es wirkt in erster Linie, indem es das LDL-Rezeptor-Recycling durch Bindung des Rezeptors und Erleichterung seines Transports in die Lysosomen zum Abbau verändert (3)

Inclisiran (Leqvio 248mg) ist eine kleine interferierende RNA, die PCSK9 hemmt und dadurch die Anzahl der LDL-Rezeptoren auf den Hepatozyten hochreguliert. Es wird zweimal jährlich durch subkutane Injektion verabreicht, nach einer anfänglichen Grunddosis und einer 3-Monats-Dosis.

Es wird nur empfohlen, wenn (4):

• in der Vorgeschichte eines der folgenden kardiovaskulären Ereignisse aufgetreten ist:
  • akutes Koronarsyndrom (z. B. Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert)
  • koronare oder andere arterielle Revaskularisierungsverfahren
  • koronare Herzkrankheit
  • ischämischer Schlaganfall oder
  • periphere arterielle Verschlusskrankheit, und
• Konzentrationen von Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C) von dauerhaft 2,6 mmol/l oder mehr trotz maximal verträglicher lipidsenkender Therapie, d. h.
  • maximal verträgliche Statine mit oder ohne andere lipidsenkende Therapien oder,
  • andere lipidsenkende Therapien, wenn Statine nicht vertragen werden oder kontraindiziert sind

Nachweis des kardiovaskulären Nutzens von Inclisiran

• Auch die Ergebnisse der ORION-4-Studie stehen noch auseiner doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie, in der die Auswirkungen von Inclisiran auf die klinischen Ergebnisse bei Menschen mit atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen untersucht werden (3):
  • Mit dieser Studie soll herausgefunden werden, ob Inclisiran, das über einen Zeitraum von etwa 5 Jahren alle 6 Monate verabreicht wird, das Risiko von Herzinfarkten, Schlaganfällen oder der Notwendigkeit einer dringenden Koronarangioplastie oder Bypass-Transplantation bei Menschen mit bekannter Gefäßerkrankung sicher verringert
• in einer Analyse von Phase-III-Studien auf Patientenebene (4)
  • in Bezug auf einen vorab festgelegten explorativen Endpunkt der wichtigsten kardiovaskulären Ereignisse (MACEs), zu denen nicht gerichtlich festgestellter Tod, Herzstillstand, nicht tödlicher Myokardinfarkt (MI) sowie tödlicher und nicht tödlicher Schlaganfall gehören
    • Inclisiran reduzierte signifikant die zusammengesetzten MACE, aber nicht die tödlichen und nicht-tödlichen MIs oder die tödlichen und nicht-tödlichen Schlaganfälle
  • Die Autoren der Studie kamen zu folgendem Schluss:
    • Diese Analyse bietet erste Einblicke in den potenziellen Nutzen einer LDL-C-Senkung mit Inclisiran für die Lebensqualität und deutet auf einen potenziellen Nutzen für die Verringerung von MACE hin.
    • Diese Ergebnisse müssen noch in größeren Studien mit längerer Laufzeit (ORION-4) bestätigt werden.

Referenz:

1. Warden BA, Duell PB. Inclisiran: ein neuer Wirkstoff zur Senkung von Apolipoprotein B-haltigen Lipoproteinen. J Cardiovasc Pharmacol. 2021;78:e157-e174.
2. NICE. Inclisiran zur Behandlung von primärer Hypercholesterinämie oder gemischter Dyslipidämie. Technology Appraisal Guidance TA733. Veröffentlicht im Oktober 2021
3. NHS Health Research Authority. ORION-4. HPS-4/TIMI 65/ORION-4: Eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie zur Bewertung der Auswirkungen von Inclisiran auf die klinischen Ergebnisse bei Menschen mit atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen. 2025. (Online.)
4. Ray KK, Raal FJ, Kallend DG, Jaros MJ, Koenig W, Leiter LA, Landmesser U, Schwartz GG, Lawrence D, Friedman A, Garcia Conde L, Wright RS; ORION Phase III investigators. Inclisiran und kardiovaskuläre Ereignisse: eine Analyse auf Patientenebene von Phase-III-Studien. Eur Heart J. 2023 Jan 7;44(2):129-138.