Proprotein-Convertase-Subtilisin/Kexin-Typ-9-Serinprotease-Hemmer (PCSK9)

Monoklonale Antikörper gegen PCSK9

• Das Enzym Proprotein-Convertase-Subtilisin/Kexin-Typ-9-Serinprotease (PCSK9) bindet an hepatische LDL-Rezeptoren, was zu deren beschleunigtem Abbau führt und dadurch die Entfernung von zirkulierendem LDL-C verringert
  
  
  • PCSK9 ist ein Proteinase-K-ähnliches Enzym aus der Familie der sekretorischen Subtilasen
    • wird hauptsächlich von Hepatozyten synthetisiert und sezerniert, aber in geringerem Maße auch in anderen Geweben wie Darm und Niere exprimiert
    • Hauptfunktion von PCSK9 ist die Regulierung der Cholesterinhomöostase durch Beschleunigung des Abbaus des LDL-Rezeptors
    • Die Verringerung der LDLR-Oberfläche reduziert die Aufnahme von LDL-Partikeln und erhöht die LDL-C-Konzentration im Blut
      
      
  • Monoklonale Antikörper (mAbs) gegen das PCSK9-Enzym (PCSK9-Inhibitoren) werden alle zwei oder vier Wochen subkutan verabreicht
    • Die durchschnittliche Halbwertszeit bei subkutaner Verabreichung beträgt sechs bis sieben Tage, wobei die Unterschiede je nach Verabreichungsort (Bauch oder Oberarm) minimal sind und der LDL-C-Wert nach 15 Tagen seinen niedrigsten Stand erreicht (1).
    • PCSK9-Inhibitoren binden mit hoher Affinität an das PCSK9-Enzym und stören dessen Fähigkeit, sich mit LDLR zu verbinden
      • Indem sie die Bindung von PCSK9 an LDLR verhindern, halten PCSK9-Inhibitoren die LDLR-Expression auf der Oberfläche aufrecht, mit dem Ziel, die LDL-C-Serumkonzentration zu senken
    • In einer systematischen Übersichtsarbeit über die Rolle von PCSK9-Inhibitoren in der Primär- und Sekundärprävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (2) heißt es:
      • Die Evidenz für die klinischen Endpunkteffekte von Evolocumab und Alirocumab gegenüber Placebo wurde als hoch eingestuft. Es gibt eine starke Evidenzbasis für den Nutzen von monoklonalen PCSK9-Antikörpern für Menschen, die für andere lipidsenkende Medikamente nicht in Frage kommen, oder für Menschen, die ihre Lipidziele mit herkömmlichen Therapien nicht erreichen können, was die Hauptpatientengruppe der verfügbaren Studien war
      • Die Evidenzbasis für PCSK9-Inhibitoren im Vergleich zu Ezetimib und Statinen ist sehr viel schwächer (sehr schwache bis schwache Evidenz), und es ist unklar, ob Evolocumab oder Alirocumab als Ersatztherapien wirksam eingesetzt werden könnten.
      • Schließlich gibt es nur sehr begrenzte Belege für potenzielle Sicherheitsprobleme sowohl von Evolocumab als auch von Alirocumab. Die aktuelle Evidenzsynthese lässt zwar keine negativen Signale erkennen, liefert aber auch keine Beweise gegen solche Signale. Dies legt nahe, vor der Verschreibung von PCSK9-Inhibitoren sorgfältig alternative lipidsenkende Behandlungen in Betracht zu ziehen.

Anmerkungen:

• Eine Reihe von Studien hat gezeigt, dass Fibrattherapie die PCSK9-Spiegel erhöhtDies könnte der Grund für die begrenzte Wirkung dieser Medikamente auf den LDL-C-Wert im Plasma sein.
• Die Einnahme von Statinen wird mit erhöhten Spiegeln von PCSK9
  • Statine wirken durch Hemmung von HMG-CoA, wodurch der intrahepatische Cholesteringehalt vermindert wird
    • was wiederum zu einer Hochregulierung der LDLR über eine durch das Sterol-regulierende Element bindende Protein-2 (SREBP-2) vermittelte Transkriptionsaktivierung führt
    • Da die PCSK9-Expression ebenfalls durch SREBP-2 reguliert wird, würde die Induktion von LDLR - und die damit verbundene Senkung von LDL-C - mit einem Anstieg der Synthese und Sekretion von PCSK9 einhergehen
• Bei Evolocumab wurde Myalgie als häufige Nebenwirkung in die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SPC) aufgenommen (4).

Referenz:

• Lunven C, Paehler T, Poitiers F, Brunet A, Rey J, Hanotin C, et al. A randomized study of the relative pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of alirocumab, a fully human monoclonal antibody to PCSK9, after single subcutaneous administration at three different injection sites in healthy subjects. Cardiovascascular Therapy 2014;32(6):297-301
• Schmidt AF et al. PCSK9 monoclonal antibodies for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2020 Oct 20;10:CD011748.
• MayneJ,DewpuraT,RaymondA, et al.Plasma PCSK9 levels are significantly modified by statins and fibrates in humans. Lipids Health Dis. 2008;7:22.
• NICE - Medicines Awareness Service - 24. Mai 2021