Lipoproteinlipase-Mangel

Ein Lipoproteinlipase-Mangel ist eine seltene Erkrankung, die autosomal-rezessiv vererbt wird. Sie ist durch das Vorhandensein von Chylomikronen im Nüchternplasma gekennzeichnet. Die Nüchtern-Triglyceridwerte liegen typischerweise über 10 mmol/l.

Charakteristischerweise liegt eine Nüchternhypertriglyceridämie und eine Chylomikronämie vor (1):

• Das familiäre Chylomikronämie-Syndrom (FCS) ist eine seltene genetische Erkrankung, die durch eine verminderte oder fehlende Lipoproteinlipase (LPL)-Aktivität gekennzeichnet ist
  • LPL vermittelt die Lipolyse von Plasma-Triglyceriden in Chylomikronen und anderen triglyceridreichen Lipoproteinen
  • Das Fehlen von LPL führt zu einer ausgeprägten Chylomikronämie im Nüchternzustand und nach der Mahlzeit, wobei die Triglyceridwerte das 10- bis 100-Fache des Normalwerts von 150 mg pro Deziliter (1,7 mmol pro Liter) betragen
  • Die Erkrankung resultiert aus inaktivierenden Mutationen in beiden Allelen des LPL-Gens oder aus Mutationen in anderen Genen, die für die LPL-Aktivität erforderliche Proteine kodieren, wie beispielsweise die Apolipoproteine C-II und A-5 (APOC2 und APOA5), das Glykosylphosphatidylinositol-verankerte High-Density-Lipoprotein-Bindungsprotein 1 (GPIHBP1) sowie der Lipase-Reifungsfaktor 1 (LMF1) (2,3)
  • Gelegentlich weisen Patienten mit FCS-Phänotypen keine Mutationen in diesen Genen auf (4,5)
  • Die Prävalenz von FCS wird auf 1 bis 2 Fälle pro einer Million Menschen geschätzt, was in England etwa 55 bis 110 Personen entspricht (6)

Mögliche klinische Merkmale sind:

• Hepatosplenomegalie
• eruptive Xanthome
• Retinallipämie (trübes Blut in den Netzhautgefäßen).
• Pankreatitis

Behandlung:

• Eine Lipoprotein-Apherese kann stark erhöhte Triglyceridwerte kurzfristig senken
• Ernährungsintervention:
  • Begrenzung der Gesamtfettaufnahme auf weniger als 10 bis 15 % der täglichen Kalorien (15 bis 20 g pro Tag) – Personen, die eine fettarme Diät einhalten, benötigen Nahrungsergänzungsmittel mit essentiellen Fettsäuren (Linolsäure und Alpha-Linolensäure) sowie fettlöslichen Vitaminen (Vitamine A, D, E und K). Die strenge Diät ist sehr einschränkend und stellt für Betroffene und ihre Familien oft eine große Herausforderung dar (6)
• Behandlungen gegen Hypercholesterinämie (wie Fibrate, Nikotinsäure und Statine) können verschrieben werden, sind jedoch nur von begrenztem Nutzen
• NICE stellt fest: „Volanesorsen wird im Rahmen seiner Zulassung als Option zur Behandlung des familiären Chylomikronämie-Syndroms bei Erwachsenen empfohlen, bei denen das familiäre Chylomikronämie-Syndrom genetisch bestätigt wurde und die ein hohes Risiko für eine Pankreatitis aufweisen, sowie in Fällen, in denen das Ansprechen auf Diät und eine triglyceridsenkende Therapie unzureichend war“ (5)
  • Volanesorsen ist ein Antisense-Oligonukleotid-Inhibitor der Apolipoprotein-C-III- (ApoC-III-)Produktion. ApoC-III hemmt den Triglyceridstoffwechsel sowohl über die Lipoproteinlipase als auch über Lipoproteinlipase-unabhängige Wege. Es bindet selektiv an die ApoC-III-mRNA, um die Produktion des ApoC-III-Proteins zu verhindern und so den Triglyceridstoffwechsel zu steigern.
  • Zu den Nebenwirkungen, die in der Zusammenfassung der Produktmerkmale für Volanesorsen als sehr häufig (d. h. bei 1 von 10 Personen oder mehr auftretend) aufgeführt sind, gehören Thrombozytopenie und Reaktionen an der Injektionsstelle

Es ist zu beachten, dass es eine Überschneidung zwischen einem Lipoproteinlipase-Mangel und einem Apolipoprotein-C-II-Mangel gibt (der familiäre Inhibitor der Lipoproteinlipase ist eine seltene autosomal-rezessive Erbkrankheit) (1)

• Apolipoprotein C-II (ApoC-II) ist ein notwendiger Cofaktor für die Aktivierung der LPL
• Diese Erkrankung ist durch einen Mangel an Apolipoprotein C-II gekennzeichnet, was zu einer Anreicherung von Chylomikronen und Lipoproteinen sehr geringer Dichte (VLDL) führt
• Xanthome und Hepatosplenomegalie treten bei der Apolipoprotein-C-II-Anapolipoproteinämie seltener auf als beim Lipoproteinlipase-Mangel (1)

Referenz:

1. Saku, K.; Cedres, C.; McDonald, B.; Hynd, B. A.; Liu, B. W.; Srivastava, L. S.; Kashyap, M. L.: C-II-Apolipoproteinämie und schwere Hypertriglyceridämie: Bericht über einen seltenen Fall ohne C-II-Apolipoprotein-Isoformen und Literaturübersicht. Am. J. Med. 77: 457–462, 1984.
2. Brahm AJ, Hegele RA. Chylomikronämie – aktuelle Diagnostik und zukünftige Therapien. Nat Rev Endocrinol 2015; 11: 352–62.
3. Surendran RP, Visser ME, Heemelaar S, et al. Mutationen in LPL, APOC2, APOA5, GPIHBP1 und LMF1 bei Patienten mit schwerer Hypertriglyceridämie. J Intern Med 2012;272: 185–96.
4. Shetty S, Xing C, Garg A. Typ-1-Hyperlipoproteinämie aufgrund zusammengesetzter heterozygoter seltener Varianten im GCKR-Gen. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101: 3884–7.
5. Beigneux AP, Miyashita K, Ploug M, et al. Autoantikörper gegen GPIHBP1 als Ursache einer Hypertriglyceridämie. N Engl J Med 2017; 376: 1647–58.
6. NICE (November 2020). Volanesorsen zur Behandlung des familiären Chylomikronämie-Syndroms