Lipoproteinlipase-Mangel

Lipoproteinlipase-Mangel und familiäres Chylomikronämie-Syndrom

• Das familiäre Chylomikronämie-Syndrom (FCS) ist eine seltene autosomal-rezessive genetische Erkrankung, die durch eine stark eingeschränkte oder fehlende Lipoproteinlipase (LPL)-Aktivität gekennzeichnet ist und zu einer extremen Hypertriglyceridämie im Nüchternzustand und nach dem Essen (>10 mmol/L) führt (1, 2)
• Herkömmliche lipidsenkende Therapien (Statine, Fibrate) weisen bei FCS aufgrund des zugrunde liegenden LPL-Enzymmangels nur eine begrenzte klinische Wirksamkeit auf (1, 3)
• Die Leitlinien des National Institute for Health and Care Excellence (NICE) empfehlen auf Apolipoprotein C-III (APOC-3) abzielende Therapien – darunter Olezarsen (TA1203), Plozasiran (TA1204) sowie Volanesorsen (HST13) – als Optionen für genetisch bestätigte FCS bei Erwachsenen, nachdem Diätmaßnahmen und konventionelle Behandlungen nicht ausreichend angeschlagen haben (3, 4, 5)

Klinisches Erscheinungsbild und Ätiologie

Ätiologie und Genetik

• Ursache: Funktionsverlustmutationen in beiden Allelen des LPL-Gens oder in für die LPL-Funktion notwendigen Genen wie APOC2, APOA5, GPIHBP1 und LMF1 (2)
• Pathophysiologie: LPL vermittelt die Lipolyse von Plasma-Triglyceriden in Chylomikronen; ein Mangel an funktionsfähigem LPL führt zu einer massiven Anreicherung von zirkulierenden triglyceridreichen Lipoproteinen (1, 2)
• Überlappung mit Apolipoprotein-C-II-Mangel: ApoC-II dient als essenzieller Cofaktor für LPL; ein Mangel führt zur Anreicherung von Chylomikronen und VLDL, wobei eruptive Xanthome und Hepatosplenomegalie seltener auftreten als beim primären LPL-Mangel (1)

Klinische Merkmale

• schwere Hypertriglyceridämie (typischerweise >10- bis 100-fach über den normalen Grenzwerten) (1, 2)
• Akute, rezidivierende Pankreatitis (primäre lebensbedrohliche Komplikation) (1, 2)
• Eruptive Xanthome (kutane Fettablagerungen)
• Lipaemia retinalis (milchiges Erscheinungsbild der Netzhautgefäße)
• Hepatosplenomegalie und Bauchschmerzen

Behandlung und NICE-Empfehlungen

Unterstützende und diätetische Maßnahmen

• Strenge Fettreduktion in der Ernährung: Begrenzung der gesamten Fettzufuhr auf weniger als 10 % bis 15 % der täglichen Energiezufuhr (15 bis 20 g pro Tag) in Kombination mit einer Supplementierung mit essentiellen Fettsäuren und fettlöslichen Vitaminen (A, D, E, K) (3)
• Herkömmliche Lipidsenker: Fibrate, Statine und Omega-3-Fettsäuren sind bei FCS aufgrund der Abhängigkeit vom LPL-Stoffwechselweg im Allgemeinen unwirksam (1, 3)
• Akuttherapie: Die Lipoprotein-Apherese kann bei akuten schweren Exazerbationen die zirkulierenden Triglyceride rasch senken (3)

NICE-gezielte Therapien (APOC-3-Hemmer)

• Olezarsen (NICE TA1203): GalNAc3-konjugiertes Antisense-Oligonukleotid, empfohlen als Option bei genetisch bestätigtem FCS bei Erwachsenen, wenn das Ansprechen auf Diät und herkömmliche Behandlungen unzureichend ist; wird monatlich verabreicht, ohne dass eine routinemäßige Thrombozytenüberwachung erforderlich ist (4)
• Plozasiran (NICE TA1204): GalNAc-konjugierte kleine interferierende RNA (siRNA), empfohlen als Option bei genetisch bestätigtem FCS bei Erwachsenen, wenn das Ansprechen auf Diät und konventionelle Behandlungen unzureichend ist; wird vierteljährlich verabreicht, eine routinemäßige Thrombozytenüberwachung ist nicht erforderlich (5)
• Volanesorsen (NICE HST13): Antisense-Oligonukleotid der ersten Generation, empfohlen bei genetisch bestätigtem FCS bei Erwachsenen mit hohem Pankreatitis-Risiko und unzureichendem Ansprechen auf Diät und konventionelle Therapien; erfordert eine routinemäßige Überwachung aufgrund des Risikos einer schweren Thrombozytopenie (3)

Referenz:

1. Saku K, Cedres C, McDonald B, et al. C-II-Apolipoproteinämie und schwere Hypertriglyceridämie: Bericht über einen seltenen Fall ohne C-II-Apolipoprotein-Isoformen und Literaturübersicht. Am J Med. 1984;77(3):457–462.
2. Brahm AJ, Hegele RA. Chylomikronämie – aktuelle Diagnostik und zukünftige Therapien. Nat Rev Endocrinol. 2015;11(6):352–362.
3. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Volanesorsen zur Behandlung des familiären Chylomikronämie-Syndroms. NICE-Leitlinie zu hochspezialisierten Technologien [HST13]. Veröffentlicht im November 2020.
4. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Olezarsen zur Behandlung des familiären Chylomikronämie-Syndroms. NICE-Leitlinie zur Technologiebewertung [TA1203]. Veröffentlicht am 27. Oktober 2026.
5. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Plozasiran zur Behandlung des familiären Chylomikronämie-Syndroms. NICE-Leitlinie zur Technologiebewertung [TA1204]. Veröffentlicht am 27. Oktober 2026.