Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse mit Icosapent Ethyl-Interventionsstudie (REDUCE-IT)

REDUCE-IT

Patienten mit erhöhtem Triglyceridspiegel haben ein erhöhtes Risiko für ischämische Ereignisse. Icosapent ethyl, ein hochgereinigter Eicosapentaensäureethylester, senkt den Triglyceridspiegel, aber es werden noch Daten benötigt, um seine Auswirkungen auf ischämische Ereignisse zu bestimmen.

• eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, an der Patienten mit etablierter kardiovaskulärer Erkrankung oder mit Diabetes und anderen Risikofaktoren teilnahmen, die bereits eine Statintherapie erhielten und einen Nüchterntriglyceridspiegel von 135 bis 499 mg pro Deziliter (1,52 bis 5,63 mmol pro Liter) und einen Low-Density-Lipoprotein-Cholesterinspiegel von 41 bis 100 mg pro Deziliter (1,06 bis 2,59 mmol pro Liter) aufwiesen
• Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip für die Verabreichung von 2 g Icosapent-Ethyl (Icosapent-Ethyl oder Ethyl-Eicosapentaensäure ist ein synthetisches Derivat der Omega-3-Fettsäure Eicosapentaensäure) zweimal täglich (tägliche Gesamtdosis, 4 g) oder Placebo. Der primäre Endpunkt war eine Kombination aus kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem Myokardinfarkt, nicht tödlichem Schlaganfall, koronarer Revaskularisierung oder instabiler Angina pectoris.
• Der wichtigste sekundäre Endpunkt war eine Kombination aus kardiovaskulärem Tod, nichttödlichem Myokardinfarkt oder nichttödlichem Schlaganfall.
  
  
• Insgesamt wurden 8179 Patienten in die Studie aufgenommen (70,7 % für die Sekundärprävention kardiovaskulärer Ereignisse), die im Median 4,9 Jahre lang beobachtet wurden.
  • die meisten Patienten wurden für die Sekundärprävention eingeschlossen (71 %), und fast 60 % hatten Diabetes
  • zu Beginn der Studie
    • Die Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Cholesterinwerte waren bei den Patienten gut kontrolliert (Medianwert: 1,94 mmol pro Liter [75,0 mg pro Deziliter]), und die Triglyceridwerte waren leicht erhöht (Medianwert: 2,44 mmol pro Liter [216,0 mg pro Deziliter])
  • ein primäres Endpunktereignis trat bei 17,2 % der Patienten in der Icosapent-Ethyl-Gruppe gegenüber 22,0 % der Patienten in der Placebo-Gruppe auf (Hazard Ratio, 0,75; 95 % Konfidenzintervall [CI], 0,68 bis 0,83; P<0,001); die entsprechenden Raten für den wichtigsten sekundären Endpunkt lagen bei 11,2 % und 14,8 % (Hazard Ratio, 0,74; 95 % CI, 0,65 bis 0,83; P<0,001)
    • ein um 25 % geringeres Risiko in der Icosapent-Ethyl-Gruppe
  • die Raten zusätzlicher ischämischer Endpunkte, die nach einem vorab festgelegten hierarchischen Schema bewertet wurden, waren in der Icosapent-Ethyl-Gruppe signifikant niedriger als in der Placebo-Gruppe, einschließlich der Rate kardiovaskulärer Todesfälle (4,3 % gegenüber 5,2 %; Hazard Ratio, 0,80; 95 % CI, 0,66 bis 0,98; P=0,03)
  • ein größerer Prozentsatz der Patienten in der Icosapent-Ethyl-Gruppe als in der Placebo-Gruppe wurde wegen Vorhofflimmern oder -flattern ins Krankenhaus eingeliefert (3,1 % vs. 2,1 %, P=0,004)
    • Schwerwiegende Blutungsereignisse traten bei 2,7 % der Patienten in der Icosapent-Ethyl-Gruppe und bei 2,1 % in der Placebo-Gruppe auf (P=0,06)
      
      
• Die Studienautoren kamen zu dem Schluss, dass "... bei Patienten mit erhöhten Triglyceridwerten trotz der Verwendung von Statinen das Risiko für ischämische Ereignisse, einschließlich kardiovaskulärem Tod, bei denjenigen, die zweimal täglich 2 g Icosapent-Ethyl erhielten, signifikant niedriger war als bei denjenigen, die Placebo erhielten."

Kommentar:

• In der REDUCE-IT-Studie (Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl-Intervention Trial) wurden 8179 Hochrisikopatienten mit erhöhten Triglyceridwerten, die eine Statintherapie erhielten, nach dem Zufallsprinzip zweimal täglich 2 g Icosapent Ethyl oder ein mineralölhaltiges Placebo verabreicht.
  • Die Patienten wurden überwiegend zur Sekundärprävention eingeschlossen (71 %), und fast 60 % hatten Diabetes
  • nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 4,9 Jahren wurde der primäre Wirksamkeitsendpunkt (eine Kombination aus kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem Myokardinfarkt, nicht tödlichem Schlaganfall, koronarer Revaskularisation oder instabiler Angina pectoris in einer Zeit-zu-Ereignis-Analyse) bei 22,0 % der Patienten in der Placebogruppe und bei 17,2 % der Patienten in der Icosapent-Ethyl-Gruppe festgestellt - ein um 25 % geringeres Risiko in der Icosapent-Ethyl-Gruppe
  • Das Risiko für den vordefinierten sekundären Endpunkt (eine Kombination aus kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem Myokardinfarkt oder nicht tödlichem Schlaganfall in einer Zeit-zu-Ereignis-Analyse) war in der Icosapent-Ethyl-Gruppe ebenfalls niedriger.
  • hierarchische statistische Tests ergaben konsistente Auswirkungen auf alle einzelnen Endpunkte mit Ausnahme des Todes aus jeglicher Ursache
• Die Werte für Triglyceride, LDL-Cholesterin und Nicht-HDL-Cholesterin stiegen in der Placebogruppe nach einem Jahr um 2,2 %, 10,9 % bzw. 10,4 %, und die Werte für Apolipoprotein B und C-reaktives Protein stiegen nach zwei Jahren um 7,8 % bzw. 32,3 %.
  • Dies könnte darauf hindeuten, dass die tatsächlichen kardiovaskulären Wirkungen von Icosapent-Ethyl geringer sind als in dieser Studie beobachtet, obwohl eine Post-hoc-Analyse einen ähnlichen Nutzen in Bezug auf schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse nahelegt, unabhängig davon, ob der LDL-Cholesterinspiegel in der Placebogruppe anstieg
    
    
• die von Bhatt et al. berichteten Ergebnisse ähneln denen der Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS), einer offenen Studie (2)
  • In der JELIS-Studie wurde berichtet, dass das Risiko für schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse bei einer Statintherapie plus 1,8 g Eicosapentaensäure täglich um 19 % geringer war als bei einer Statintherapie allein.
    
    
• der kardiovaskuläre Nutzen von Icosapentethyl war größer als aufgrund der Veränderungen des Triglyceridspiegels vorhergesagt werden konnte
  • Die beobachtete mediane Senkung des Cholesterinspiegels von Nicht-High-Density-Lipoprotein (HDL) um 0,36 mmol pro Liter (14 mg pro Deziliter) gegenüber dem Ausgangswert mit Icosapent-Ethyl würde voraussichtlich zu einem geringeren Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse von nur 6 bis 8 % führen - nicht zu den 25 %, die in REDUCE-IT beobachtet wurden.
  • auch die Ergebnisse waren ähnlich, unabhängig davon, ob ein normaler Triglyzeridspiegel erreicht wurde
  • Die Ergebnisse von REDUCE-IT sprechen gegen die Theorie, dass eine Senkung der Triglyceride per se das kardiovaskuläre Risiko senkt.
    • Spekulationen, dass eine Senkung des Triglyceridspiegels stellvertretend für die metabolischen Effekte von Eicosapentaensäure steht
      • die Trennung der Kaplan-Meier-Kurven nach 2 Jahren spricht für einen Lipoprotein-vermittelten Mechanismus und weniger für einen antithrombotischen oder entzündungshemmenden Wirkmechanismus

Eine randomisierte kontrollierte Studie (n=3884 im Alter von 20-79 Jahren mit chronischer koronarer Herzkrankheit) ergab, dass die Zugabe von Icosapent-Ethyl zum Statin zu einem zahlenmäßig geringeren Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse im Vergleich zur Kontrollgruppe führte, das jedoch keine statistische Signifikanz erreichte (9,1% gegenüber 12,6%, HR 0,79, 95%CI 0,62-1,00; P=0,055) (3):

• Die Behandlung bestand aus 1800 mg hochgereinigter Eicosapentansäure (EPA) täglich (Icosapent Ethyl) als entweder 900 mg zweimal täglich oder 600 mg dreimal täglich nach den Mahlzeiten, oder aus der Kontrolle. Sowohl die Interventions- als auch die Kontrollpatienten erhielten von ihrem behandelnden Arzt verschriebene Statine.
• Der primäre Endpunkt war eine Kombination aus kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem Myokardinfarkt oder Schlaganfall, instabiler Angina pectoris, die eine dringende Krankenhauseinweisung und koronare Revaskularisierung erforderte, und koronarer Revaskularisierung über einen mittleren Zeitraum von 5 Jahren

Referenz:

1. Bhart DL et al. Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia.N Engl J Med. 2018 Nov 10.
2. Yokoyama M et al. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS): a randomised open-label, blinded endpoint analysis. Lancet 2007;369:1090-1098.
3. Myauchi K et al. Randomisierte Studie zur Bewertung der Wirksamkeit einer Kombinationstherapie aus Statin und Eicosapentaensäure in der Sekundärprävention (RESPECT-EPA). Circulation 2024; 150 (6).