Hereditäres Adenokarzinomatose-Syndrom

Das Lynch-Syndrom, auch als hereditäres nicht-polypöses Kolorektalkarzinom (HNPCC) bezeichnet, wurde vor fast einem Jahrhundert erstmals als familiäre Häufung von Krebserkrankungen identifiziert, insbesondere von Krebserkrankungen des Dickdarms, des Dünndarms, des Magens, der Gebärmutterschleimhaut, der oberen Harnwege sowie von Talgdrüsentumoren der Haut.

Es besteht keine Neigung zur Polyposis, daher der Name HNPCC.

Das Lynch-Syndrom machtetwa 2 % bis 5 % aller Fälle von CRC (kolorektalem Karzinom) aus (1,2,3).

• Es ist das häufigste genetische Syndrom, das mit einer erhöhten Anfälligkeit für Kolorektalkarzinome verbunden ist

Merkmale des Lynch-Syndroms

• Personen mit dem Lynch-Syndrom haben ein Risiko von 60 % bis 80 % für Darmkrebs sowie ein erhöhtes Risiko für andere Krebsarten, insbesondere für Gebärmutterschleimhautkrebs
  • Gebärmutterkrebs ist die zweithäufigste Krebserkrankung beim Lynch-Syndrom mit einem Lebenszeitrisiko zwischen 40 % und 60 %; bei Frauen tritt er häufig noch vor dem Darmkrebs auf
  • Das Lynch-Syndrom ist zudem mit einem erhöhten relativen Risiko für Krebserkrankungen im Magen, in den Eierstöcken, im Dünndarm, in der Bauchspeicheldrüse, im Harnleiter, im Nierenbecken, in den Gallenwegen und im Gehirn verbunden
  • Eines der Hauptmerkmale (Phänotyp) von Trägern des Lynch-Syndroms ist, dass Krebserkrankungen oft in einem früheren Alter auftreten als in der Allgemeinbevölkerung
    • So liegt beispielsweise das durchschnittliche Erkrankungsalter für Darmkrebs und Gebärmutterkrebs bei Personen mit Lynch-Syndrom bei etwa 44 bzw. 48 Jahren, verglichen mit 65 Jahren für sporadische Darmkarzinome und 60 Jahren für sporadische Gebärmutterkarzinome in der Allgemeinbevölkerung
    • Die Inzidenz von synchronen (gleichzeitig auftretenden multiplen Primärtumoren) und metachronen (in zeitlichen Abständen auftretenden multiplen Tumoren) Kolorektalkarzinomen liegt bei bis zu 50 % der Personen mit Lynch-Syndrom, verglichen mit einem Risiko von weniger als 20 % bei Personen mit sporadischem Kolorektalkarzinom
    • Zudem tritt das kolorektale Karzinom bei Patienten mit Lynch-Syndrom häufig im rechten oder proximalen Kolon auf, im Gegensatz zur vorherrschenden Tendenz zu Karzinomen im Sigmoid bzw. im distalen Kolon bei sporadisch auftretenden Erkrankungen
    • Zu den pathologischen Merkmalen des mit dem Lynch-Syndrom assoziierten Kolorektalkarzinoms gehören häufig tumorinfiltrierende Lymphozyten, Crohn-ähnliche Reaktionen, Siegelringzellen und muzinöse Adenokarzinome. Diese pathologischen Merkmale des Lynch-Syndroms treten bei sporadischem Kolorektalkarzinom seltener auf und sind oft Warnzeichen für das Lynch-Syndrom
    • Es besteht ein umstrittener Zusammenhang zwischen dem Lynch-Syndrom und Brustkrebs. Studienergebnisse zeigten, dass 50 % der Brustkrebserkrankungen bei Trägerinnen einer Lynch-Syndrom-Mutation einen Verlust von Mismatch-Reparatur-Proteinen aufwiesen (3)

Das Lynch-Syndrom ist eine genetische Erkrankung, die durch Keimbahnmutationen oder Veränderungen in einem der vier sogenannten Mismatch-Reparatur-Gene (MMR-Gene) verursacht wird

• MMR-Gene sind für die Aufrechterhaltung der Integrität der DNA unerlässlich; sie überprüfen diese auf Fehler und korrigieren diese, die – wenn sie nicht repariert werden – das Potenzial zur Tumorbildung und Krebsentstehung bergen
  • Die vier MMR-Gene, die beim Lynch-Syndrom eine Rolle spielen, sind MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2

Das Lynch-Syndrom wird nach einem mendelschen autosomal-dominanten (AD) Vererbungsmuster weitergegeben, wobei Personen mit Lynch-Syndrom eine 50-prozentige Wahrscheinlichkeit haben, die genetische Mutation an jedes ihrer Kinder weiterzugeben. Personen mit Lynch-Syndrom werden mit einem normal funktionierenden Gen (Wildtyp-Allel) auf einem Chromosom und einem mutierten Gen auf dem anderen Chromosom geboren

• Trotz des Vorhandenseins einer mit dem Lynch-Syndrom assoziierten Genmutation bei der Geburt (bekannt als „erster Schlag“) entsteht kein Krebs, solange kein Funktionsverlust (oder keine erworbene somatische Mutation) am verbleibenden chromosomalen Gen oder Allel vorliegt (zweiter Schlag)
  • Diese erworbene Mutation ist wahrscheinlich auf eine Gen-Umwelt-Wechselwirkung zurückzuführen und führt zu einem „zweiten Schlag“, der das verbleibende Wildtyp-Allel außer Kraft setzt. Der zweite Schlag führt zur Entstehung von Krebs aufgrund des Verlusts der schützenden Reparaturmechanismen der MMR-Gene
  • Die Notwendigkeit des „zweiten Hits“ verdeutlicht, warum manche Personen mit der genetischen Mutation möglicherweise keine mit dem Lynch-Syndrom assoziierten Krebserkrankungen entwickeln

Personen mit einem hohen Risiko für HNPCC sollten ab dem 25. Lebensjahr jährliche oder halbjährliche Koloskopien angeboten werden (4).

Personen mit Lynch-Syndrom haben ein hohes Lebenszeitrisiko, an Dickdarmkrebs (CRC) zu erkranken (15 %–80 %), einschließlich einer Vielzahl anderer bösartiger Tumoren wie Eierstock-, Bauchspeicheldrüsen-, Magen-, Gallenwegs- und Urothelkarzinome (Harnleiter, Nierenbecken), Talgdrüsenadenome, Keratoakanthome und Hirntumoren (5,6)

Kriterien für die Untersuchung auf das Lynch-Syndrom

Die Amsterdam- und Bethesda-Kriterien werden häufig herangezogen, um zu bestimmen, wer von einer genetischen Beratung und einem Test auf das Lynch-Syndrom profitieren könnte (7):

• Amsterdam-Kriterien
  • Beurteilung des Risikos für das Lynch-Syndrom anhand der Familienanamnese
  • Personen, bei denen mindestens drei Verwandte mit einer Krebsart diagnostiziert wurden, die mit dem Lynch-Syndrom assoziiert ist, und die alle folgenden Kriterien erfüllen, haben ein erhöhtes Risiko für das Lynch-Syndrom:
    • (1) Ein Verwandter ist ein Verwandter ersten Grades (Elternteil, Geschwister oder Kind) der beiden anderen Verwandten;
    • (2) Mindestens zwei aufeinanderfolgende Generationen sind betroffen; und
    • (3) Bei mindestens einem Verwandten wurde vor dem 50. Lebensjahr eine Krebserkrankung diagnostiziert
• Bethesda-Kriterien
  • zur Beurteilung des Risikos für das Lynch-Syndrom bei Personen, bei denen Darmkrebs diagnostiziert wurde
  • Personen sind gefährdet, wenn sie
    • bei denen Darm- oder Gebärmutterkrebs diagnostiziert wurde und die jünger als 50 Jahre sind
    • bei denen ein zweiter Darmkrebs oder eine andere mit dem Lynch-Syndrom assoziierte Krebserkrankung (Gebärmutterschleimhaut, Magen, Bauchspeicheldrüse, Dünndarm, Eierstöcke, Niere, Gehirn, Harnleiter oder Gallengang) diagnostiziert wurde
    • jünger als 60 Jahre sind und eine Krebserkrankung haben, die unter dem Mikroskop die für das Lynch-Syndrom charakteristischen Merkmale aufweist
    • einen Verwandten ersten Grades (Elternteil, Geschwister oder Kind) haben, der jünger als 50 Jahre ist und bei dem Darmkrebs oder eine andere mit dem Lynch-Syndrom assoziierte Krebserkrankung diagnostiziert wurde
    • bei denen zwei oder mehr Verwandte ersten oder zweiten Grades (Tante, Onkel, Nichte, Neffe oder Großeltern) in jedem Alter an Darmkrebs oder einer anderen mit dem Lynch-Syndrom assoziierten Krebserkrankung erkrankt sind

Literaturhinweise:

1. Douglas JA et al. Geschichte und Molekulargenetik des Lynch-Syndroms in Familie G: ein Jahrhundert später. JAMA. 2. November 2005;294(17):2195–202.
2. Lynch HT, Lynch JF. Was Ärzte über das Lynch-Syndrom wissen müssen: ein Update. Oncology (Williston Park). April 2005;19(4):455–63; Diskussion 463–4, 466, 469.
3. Walsh MD et al. Mit dem Lynch-Syndrom assoziierte Brustkrebserkrankungen: klinisch-pathologische Merkmale einer Fallserie aus dem Familienregister für Dickdarmkrebs. Clin Cancer Res. 1. April 2010;16(7):2214–24. Epub 9. März 2010.
4. Pulse (2005); 65(14):55–60.
5. Nolano, A., Medugno, A., Trombetti, S., Liccardo, R., De Rosa, M., Izzo, P. und Duraturo, F., 2022. Hereditärer kolorektaler Krebs: Aktueller Stand beim Lynch-Syndrom. Cancers, 15(1), 75.
6. Lynch, H.T., Lynch, P.M., Lanspa, S.J., Snyder, C.L., Lynch, J.F. und Boland, C.R., 2009. Überblick über das Lynch-Syndrom: Geschichte, Molekulargenetik, Vorsorgeuntersuchungen, Differentialdiagnose und medizinrechtliche Auswirkungen. Clinical Genetics, 76(1), 1–18.
7. Hornbuckle K, Fritz CDL. Was ist das Lynch-Syndrom? JAMA. Online veröffentlicht am 01. Juni 2024. doi:10.1001/jama.2024.8552.