Botulinumtoxin

Gereinigtes Botulinumtoxin (BTX) war das erste bakterielle Toxin, das als Arzneimittel eingesetzt wurde

• Clostridium-Bakterien und -Toxin
  • Bakterien der Gattung Clostridium sind sporenbildende, obligat anaerobe, grampositive Bazillen
    • Sporen von C. botulinum sind ubiquitär, weltweit weit verbreitet im Boden und in marinen Sedimenten und kommen häufig im Darmtrakt von Weidetieren vor
    • Unter geeigneten Umwelt- oder Laborbedingungen können Sporen zu vegetativen Zellen keimen, die Toxine produzieren
    • C. botulinum wächst und produziert Neurotoxin unter den anaeroben Bedingungen, wie sie häufig bei der Konservierung oder Einmachung von Lebensmitteln vorkommen
      • Es wurden sieben verschiedene Clostridium-Stämme beschrieben (bezeichnet als A, B, C (1 und 2), D, E, F und G) beschrieben, und jeder produziert ein eigenständiges Neurotoxin, das mit dem entsprechenden Buchstaben des es produzierenden Bakterienstamms bezeichnet wird; somit gibt es 7 verschiedene Neurotoxine (BTX-A, -B, -C, -D, -E, -F, -G) (1)
        • Menschen können von den Toxinen von fünf Stämmen (A, B, E, F und G) betroffen sein, während die Toxine der Stämme C und D für sie unschädlich sind
        • Alle sieben Toxine können bei Menschen potenziell Botulismus auslösen, sofern die Exposition hoch genug ist
        • Alle 7 Neurotoxine sind strukturell ähnlich, unterscheiden sich jedoch immunologisch
          • Es besteht eine gewisse serologische Kreuzreaktivität zwischen den Serotypen, da sie sowohl untereinander als auch mit dem Tetanustoxin eine gewisse Sequenzhomologie aufweisen
            
            
• Therapeutische Indikationen
  • BTX hat sich von einem Gift zu einem vielseitigen klinischen Hilfsmittel für eine wachsende Liste von Erkrankungen entwickelt, die auf eine muskuläre Überfunktion zurückzuführen sind
  • Im Kopf- und Halsbereich umfasst diese Liste fokale Dystonien, Stimm-Tics und Stottern, krikopharyngeale Achalasie, verschiedene Formen von Tremor, Hemifazialspasmus, Kiefergelenksdysfunktion, Migräne, Bruxismus, Kaumuskulatur-Myalgien, Sialorrhoe und Hyperhidrose
  • Die Anwendung von Botulinumtoxin-A (BTX-A) wird als Behandlungsoption bei der Therapie des Syndroms der überaktiven Blase (OAB) und der idiopathischen Detrusorüberaktivität empfohlen (2)
    
    
• Struktur und Toxizität
  • Von Clostridien produzierte Toxine sind hochmolekulare Proteinkomplexe, die drei Schlüsselproteine umfassen: ein 150-kDa-Toxin, ein nicht-toxisches Hämagglutinin-Protein und ein nicht-toxisches Nicht-Hämagglutinin-Protein
    • Das 150-kDa-Toxin besteht aus einer 100-kDa-Schwerkette und einer 50-kDa-Leichtkette. Disulfid- und nichtkovalente Bindungen verbinden die Schwer- und Leichtketten, und beide Ketten sind für die Neurotoxizität erforderlich100. BTX ist die giftigste bekannte Substanz
      • Es ist bei Mäusen viermal tödlicher als Tetanustoxin, 1 × 10¹⁰-mal tödlicher als Curare und 100 × 10¹⁰-mal tödlicher als Natriumcyanid
      • Die geschätzte Dosis für den Menschen (bei einem Gewicht von 70 kg) des Typ-A-Toxins, die für 50 % einer exponierten Population tödlich ist (die LD50), wird auf der Grundlage von Tierversuchen auf etwa 0,09–0,15 µg bei intravenöser Verabreichung, 0,7–0,9 µg bei inhalativer Verabreichung und 70 µg bei oraler Verabreichung
      • basierend auf Erkenntnissen aus Primatenstudien
        • Die LD50 beim Menschen für eine intramuskuläre BTX-Injektion wird für einen 70 kg schweren Erwachsenen auf 2500–3000 U (35–40 U/kg) geschätzt
          
          
• Wirkmechanismus
  • BTX ist eine Protease, die eine vorübergehende chemische Denervierung der Skelettmuskulatur bewirkt, indem sie die Ca²⁺-vermittelte Freisetzung von Acetylcholin aus den Nervenenden der Alpha- und Gamma-Motoneuronen (myoneurale Verbindung) blockiert, was zu einer vorübergehenden, dosisabhängigen Schwächung der Muskelaktivität führt, wodurch diese funktionsunfähig wird, ohne dass systemische Auswirkungen auftreten
  • Es wird angenommen, dass auf die Hemmung der Muskelkontraktion das Aussprossen neuer Axonendigungen folgt, was zu einer synaptischen Regeneration und der Wiederherstellung der neuromuskulären Übertragung führt
  • Die sieben Neurotoxine weisen unterschiedliche spezifische Toxizitäten, unterschiedliche Verweildauern in den Nervenzellen sowie unterschiedliche Wirksamkeiten auf
  • Alle BTX-Serotypen hemmen letztendlich die Acetylcholinfreisetzung
  • Die klinische Wirkung tritt etwa 3–7 Tage (typischerweise nach 1–3 Tagen) nach der Verabreichung ein, gefolgt von 1–2 Wochen maximaler Wirkung, die sich dann auf ein moderates Plateau einpendelt, bis innerhalb von 3–6 Monaten (typischerweise nach etwa 3 Monaten) eine vollständige Nervenregeneration eintritt
    
    
• Komplikationen
  • Botox verfügt über eine große Sicherheitsspanne
  • Zu den wichtigsten berichteten Nebenwirkungen bei der kosmetischen Anwendung von BTX zählen Immunogenität, Allergien und lokale Komplikationen. Neutralisierende Antikörper gegen BTX-A-Toxine können zum Verlust der Behandlungswirkung führen. Die klinische Resistenz gegen BTX-A wird auf bis zu 7 % geschätzt
  • Theoretisch könnte ein Patient, da bei der Herstellung von Botox Humanalbumin verwendet wird, eine allergische Reaktion zeigen, es wurde jedoch noch kein Fall berichtet (1)
  • Nach der Injektion von BTX-A können Nebenwirkungen wie Schmerzen, Ödeme, Erytheme, Ekchymosen und kurzzeitige Hypästhesie auftreten
    • Bei therapeutischen Anwendungen waren die Komplikationen meist lokal begrenzt und relativ mild. Es gibt eine umfangreiche Liste, zu der unter anderem gehören (1):
      • Schmerzen, Erytheme, Ekchymosen im Injektionsbereich; Infektion an der Injektionsstelle
      • trockene Augen, herabhängender Mundwinkel, Ptosis und Augenlidödem, Schwäche der Gesichtsmuskulatur, Asymmetrie der Mimik bei dynamischen Gesichtsbewegungen, Xerostomie, vorübergehende Dysphagie, eingeschränkte Mundöffnung, nasales Aufstoßen und nasale Sprache, Kopfschmerzen, verschwommenes Sehen, Schwindel, Magenbeschwerden, Nackenschwäche, Stimmveränderungen, wiederkehrende Kieferluxation, Dysarthrie, Speichelgangsteine sowie lokale Verletzungen der Halsschlagadern oder Äste des Gesichtsnervs
      • Es wurde über Schwierigkeiten beim Kauen und Atmen sowie über ein Aspirationsrisiko berichtet (1)
    • Systemische Nebenwirkungen werden selten berichtet, sind im Allgemeinen nicht dosisabhängig und können vorübergehende Schwäche, Müdigkeit, Übelkeit und Juckreiz umfassen
      • Es wurde über grippeähnliche Syndrome berichtet, diese sind jedoch in der Regel von kurzer Dauer
      • Einige Nebenwirkungen wie Mundtrockenheit und Schluckbeschwerden treten nach einer Behandlung mit BTX-B häufiger auf als nach einer Behandlung mit BTX-A
        
        
• Kontraindikationen
  • Kontraindikationen für BTX-A sind im Allgemeinen selten
    • Allergan (Hersteller von BTX-A) führt als Kontraindikationen für Botox Schwangerschaft und Stillzeit, Störungen der neuromuskulären Verbindung (Myasthenia gravis, amyotrophe Lateralsklerose, Myopathien) sowie theoretische Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten (Aminoglykosid-Antibiotika, Chinidin, Kalziumkanalblocker, Magnesiumsulfat, Succinylcholin und Polymyxin)
    • Weitere berichtete Kontraindikationen sind das Eaton-Lambert-Syndrom und eine Überempfindlichkeit gegenüber BTX oder einem seiner Inhaltsstoffe

Quelle:

• 1) Majid OW. Klinischer Einsatz von Botulinumtoxinen in der Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie. Int J Oral Maxillofac Surg. März 2010;39(3):197–207. Epub 2. Dez. 2009.
• 2) Apostolidis P et al. Empfehlungen zum Einsatz von Botulinumtoxin bei der Behandlung von Erkrankungen des unteren Harntrakts und Beckenbodendysfunktionen: ein europäischer Konsensbericht. Eur Urol 2009;55: 100–120.