Botulinumtoxin

Gereinigtes Botulinumtoxin (BTX) war das erste bakterielle Toxin, das als Medikament verwendet wurde

• Clostridium-Bakterien und Toxin
  • Bakterien der Gattung Clostridium sind sporulierende, obligat anaerobe, grampositive Bazillen.
    • Sporen von C. botulinum sind ubiquitär, weltweit in Böden und Meeressedimenten weit verbreitet und häufig im Darmtrakt von Weidetieren zu finden
    • Unter geeigneten Umwelt- oder Laborbedingungen können die Sporen zu vegetativen Zellen auskeimen, die das Toxin produzieren.
    • C. botulinum wächst und produziert Neurotoxin unter anaeroben Bedingungen, wie sie häufig bei der Konservierung von Lebensmitteln anzutreffen sind.
      • Es wurden sieben verschiedene Clostridium-Stämme beschrieben (mit den Bezeichnungen A, B, C (1 und 2), D, E, F und G), von denen jeder ein bestimmtes Neurotoxin produziert, das durch den entsprechenden Buchstaben des Bakterienstamms, der es produziert, gekennzeichnet ist, so dass es sieben verschiedene Neurotoxine gibt (BTX-A, -B, -C, -D, -E, -F, -G) (1)
        • Menschen können von den Toxinen von 5 Stämmen (A, B, E, F und G) betroffen sein und werden von den Toxinen der Stämme C und D nicht betroffen
        • alle 7 Toxine können bei einer ausreichend hohen Exposition beim Menschen Botulismus verursachen
        • alle 7 Neurotoxine sind strukturell ähnlich, aber immunologisch unterschiedlich
          • es besteht eine gewisse Kreuzreaktivität zwischen den Serotypen, da sie eine gewisse Sequenzhomologie untereinander und mit dem Tetanustoxin aufweisen
            
            
• Therapeutische Indikationen
  • BTX hat sich von einem Gift zu einem vielseitigen klinischen Mittel für eine wachsende Zahl von Erkrankungen entwickelt, die auf eine muskuläre Überfunktion zurückzuführen sind
  • Im Kopf- und Halsbereich umfasst diese Liste fokale Dystonien, vokale Tics und Stottern, Achalasie des Krikopharynx, verschiedene Formen des Tremors, hemifaziale Spasmen, Kiefergelenksdysfunktion, Migräne, Bruxismus, Kaumuskelkrämpfe, Sialorrhö und Hyperhidrosis
  • die Verwendung von Botulinumtoxin-A (BTX-A) wird als Behandlungsoption bei der Behandlung des Syndroms der überaktiven Blase (OAB) und der idiopathischen Detrusorüberaktivität empfohlen (2)
    
    
• Struktur und Toxizität
  • Bei den von Clostridienbakterien produzierten Toxinen handelt es sich um hochmolekulare Proteinkomplexe, die drei Schlüsselproteine umfassen: ein 150-kDa-Toxin, ein nicht-toxisches Hämagglutinin-Protein und ein nicht-toxisches Nicht-Hämagglutinin-Protein
    • Das 150-kDa-Toxin besteht aus einer 100-kDa schweren Kette und einer 50-kDa leichten Kette. Disulfid- und nicht-kovalente Bindungen verbinden die schwere und die leichte Kette, und beide Ketten sind für die Neurotoxizität erforderlich100. BTX ist der giftigste bekannte Stoff
      • ist bei Mäusen 4-mal tödlicher als Tetanustoxin, 1 × 10^10 tödlicher als Curare und 100 × 10^10 tödlicher als Natriumcyanid
      • die geschätzte menschliche Dosis (bei einem Gewicht von 70 kg) des Typ-A-Toxins, die für 50 % der exponierten Bevölkerung tödlich ist (die LD50), wird auf der Grundlage von Tierversuchen auf etwa 0,09-0,15 µg bei intravenöser Verabreichung, 0,7-0,9 µg bei Inhalation und 70 µg bei oraler Verabreichung geschätzt
      • auf der Grundlage von Ergebnissen aus Primatenstudien
        • Die LD50 beim Menschen für eine intramuskuläre BTX-Injektion wird auf 2500-3000 U für einen 70 kg schweren Erwachsenen (35-40 U/kg) geschätzt.
          
          
• Wirkmechanismus
  • BTX ist eine Protease, die eine vorübergehende chemische Denervierung der Skelettmuskulatur bewirkt, indem sie die Ca+2-vermittelte Freisetzung von Acetylcholin aus den Nervenendigungen der Alpha- und Gamma-Motorneuronen (myoneurale Verbindung) blockiert, was zu einer vorübergehenden dosisabhängigen Schwächung der Muskelaktivität führt und diese ohne systemische Auswirkungen funktionsunfähig macht
  • Es wird angenommen, dass auf die Hemmung der Muskelkontraktion das Aussprießen neuer Axonendigungen folgt, was zu einer synaptischen Regeneration und der Wiederherstellung der neuromuskulären Übertragung führt.
  • 7 Neurotoxine haben unterschiedliche spezifische Toxizitäten, eine unterschiedliche Dauer der Persistenz in den Nervenzellen und unterschiedliche Potenzen
  • alle BTX-Serotypen hemmen letztlich die Freisetzung von Acetylcholin
  • die klinische Wirkung tritt innerhalb von etwa 3-7 Tagen (typischerweise nach 1-3 Tagen) nach der Verabreichung ein, gefolgt von 1-2 Wochen maximaler Wirkung, die dann auf ein moderates Plateau abflacht, bis sich die Nerven innerhalb von 3-6 Monaten (typischerweise nach etwa 3 Monaten) vollständig erholen
    
    
• Komplikationen
  • Botox hat eine große Sicherheitsspanne
  • Zu den wichtigsten Nebenwirkungen, die bei der kosmetischen Anwendung von BTX gemeldet wurden, gehören Immunogenität, Allergien und lokale Komplikationen. Neutralisierende Antikörper gegen BTX-A-Toxine können zum Verlust der Behandlungswirkung führen. Die klinische Resistenz gegen BTX-A wird auf bis zu 7 % geschätzt.
  • Theoretisch könnte ein Patient allergisch reagieren, da bei der Herstellung von Botox menschliches Albumin verwendet wird; es wurde jedoch noch kein Fall gemeldet (1)
  • nach der Injektion von BTX-A können unerwünschte Wirkungen wie Schmerzen, Ödeme, Erytheme, Ekchymosen und kurzfristige Hypoästhesie auftreten
    • bei therapeutischen Anwendungen waren die Komplikationen meist lokal und relativ leicht. Die Liste ist lang und umfasst (1):
      • Schmerzen, Erythem, Ekchymose an der Injektionsstelle; Infektion an der Injektionsstelle
      • trockene Augen, Mundtrockenheit, Ptosis und Lidödem, Gesichtsmuskelschwäche, Asymmetrie des Gesichtsausdrucks bei dynamischen Gesichtsbewegungen, Xerostomie, vorübergehende Dysphagie, eingeschränkte Mundöffnung, nasales Regurgitieren und nasales Sprechen, Kopfschmerzen, verschwommenes Sehen, Schwindel, Magenverstimmung, Nackenschwäche, Stimmbruch, rezidivierende Kieferverrenkungen, Dysarthrie, Speichelgangsteine und lokale Verletzungen der Halsschlagadern oder Äste des Gesichtsnervs
      • Es wurde über Schwierigkeiten beim Kauen und Atmen sowie über Aspirationsgefahr berichtet (1)
    • Systemische Nebenwirkungen werden selten berichtet, sind im Allgemeinen nicht dosisabhängig und können vorübergehende Schwäche, Müdigkeit, Übelkeit und Pruritus umfassen.
      • Es wurde über grippeähnliche Syndrome berichtet, die jedoch im Allgemeinen von kurzer Dauer sind.
      • einige unerwünschte Wirkungen wie Xerostomie und Dysphagie treten nach der Behandlung mit BTX-B häufiger auf als bei BTX-A
        
        
• Kontraindikationen
  • Es gibt im Allgemeinen nur wenige Gegenanzeigen für BTX-A.
    • Allergan (Hersteller von BTX-A) nennt als Kontraindikationen für Botox Schwangerschaft und Stillzeit, Störungen der neuromuskulären Verbindung (Myasthenia gravis, amyotrophe lateralisierende Sklerose, Myopathien) und theoretische Arzneimittelwechselwirkungen (Aminoglykosid-Antibiotika, Chinidin, Kalziumkanalblocker, Magnesiumsulfat, Succinylcholin und Polymyxin).
    • Weitere gemeldete Kontraindikationen sind das Eaton-Lambert-Syndrom und eine Überempfindlichkeit gegen BTX oder einen seiner Inhaltsstoffe.

Referenz:

• 1) Majid OW. Klinische Anwendung von Botulinumtoxinen in der Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie. Int J Oral Maxillofac Surg. 2010 Mar;39(3):197-207. Epub 2009 Dec 2.
• 2) Apostolidis P et al. Recommendations on the use of botulinum toxin in the treatment of lower urinary tract disorders and pelvic floor dysfunctions: a European consensus report. Eur Urol 2009;55: 100-120.