Genetik

Der Schweregrad des fragilen X-Syndroms nimmt über die Generationen einer betroffenen Familie zu. Dies wird als genetische Antizipation bezeichnet.

Das Gen, das am häufigsten dafür verantwortlich ist, ist FMR-1 (familiäre mentale Retardierung 1).

Die Expression des FMR-1-Gens (Locus FRAXA) ist durch eine große Anzahl von Trinuklotid-Wiederholungen (CGG) gestört. Die Anzahl der Wiederholungen bestimmt den Phänotyp:

• normal - weniger als 50 CGG-Wiederholungen
• Prämutation - 50-230 Wiederholungen
• Mutation - Hunderte von Wiederholungen

Die Prämutation beeinträchtigt die Intelligenz nicht, ist aber instabil. Während der Oogenese, aber nicht während der Spermatogenese, kann sich die Prämutation zur Vollmutation ausweiten.

Von den Patienten, die die vollständige Mutation tragen:

• 80% der Männer sind geistig zurückgeblieben
• 20 % der Männer sind normal und werden als "übertragende Männchen" bezeichnet.
• 30% der Frauen sind leicht geistig behindert (es sei denn, das Gen wird von einem übertragenden Mann vererbt; in diesem Fall ist die Tochter nicht betroffen, aber obligate Trägerin)

Es wurden zwei weitere Loci für das fragile X-Syndrom entdeckt, die beide durch eine CGG/CCG-Expansion verursacht werden:

• FRAXE
• FRAXF

Referenz:

• 1) Annemieke, JMH. et al. (1991). Cell. 65, 905-14.
• 2) Knight, SJL. et al. (1993). Cell. 74, 127-134.
• 3) Parrish, JE. et al. (1994). Nature Genet. 8, 236-242.