Aspirin und unspezifische nicht-steroidale Entzündungshemmer (NSAIDs) und Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD)

• Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAID) wirken über die Hemmung des Enzyms Cyclooxygenase (COX), auch bekannt als Prostaglandinsynthetase.
  • NSAIDs sind eine heterogene Klasse, zu der Aspirin und verschiedene andere nichtselektive und selektive Hemmstoffe der Cyclooxygenase (COX) gehören
    • Aspirin ist das einzige NSAID, das zur Prävention und Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen eingesetzt wird
• Cyclooxygenase ist in verschiedenen Formen vorhanden
  • Cyclooxygenase 1 (COX1)
    • Das COX-1-Isoenzym ist für die Aufrechterhaltung normaler physiologischer Zustände in vielen Geweben, einschließlich der Niere, des Magen-Darm-Trakts und der Blutplättchen, unerlässlich
    • Thromboxan A2 wird in erster Linie in den Blutplättchen durch COX-1-Aktivität synthetisiert und verursacht die Thrombozytenaggregation, Gefäßverengung und Proliferation der glatten Muskulatur
  • Cyclooxygenase 2 (COX2) wird weniger häufig exprimiert - sie wird jedoch leicht durch entzündungsfördernde Reize induziert und katalysiert die Produktion von Prostaglandinen, die die Entzündung vermitteln
    • im Gefäßendothel vermittelt es die Produktion des Prostaglandins PGI2
      • Prostaglandin PGI2 ist ein Vasodilatator und hemmt sowohl die Thrombozytenaggregation als auch die Proliferation der glatten Gefäßmuskelzellen.
• NSAIDs unterscheiden sich in ihrer relativen hemmenden Wirkung auf COX-1 und COX-2
  • Aspirin hemmt COX-1 etwa 166 Mal stärker als COX-2 (1)
  • Aspirin hemmt das COX-1-Isoenzym irreversibel durch Acetylierung - dies führt zu einer vollständigen Hemmung der Thrombozyten während der gesamten Lebensdauer der Thrombozyten
  • Nicht-selektive NSAIDs (z. B. Naproxen, Ibuprofen) bewirken eine unterschiedlich starke Hemmung von COX-1 und COX-2 und führen zu einer reversiblen Hemmung der Blutplättchen.
    • In-vivo-Studien haben gezeigt, dass eine 95%ige Unterdrückung der COX-1-Aktivität der Blutplättchen erforderlich ist, um die Thromboxan-A2-abhängige Thrombozytenaggregation zu hemmen (2)
      • Mit niedrig dosiertem Aspirin wird dieser Grad der Hemmung erreicht. Andere nicht-selektive NSAIDs bewirken jedoch eine variable COX-Hemmung, die zwischen 50 % und 95 % liegt und zeitabhängig reversibel ist (2). Es wird vermutet, dass dieses Hemmungsmuster möglicherweise nicht ausreicht, um während des gesamten Dosierungsintervalls eine kardioprotektive Wirkung zu erzielen, und dass dies den größeren kardiovaskulären Schutz durch Aspirin erklären könnte
    • Weitere Studien haben gezeigt, dass Naproxen oder andere nicht-selektive NSAIDs keinen schützenden Effekt auf das Risiko einer koronaren Herzerkrankung haben (4). Die Autoren schlagen vor, dass diese Medikamente nicht zur Kardioprotektion eingesetzt werden sollten
    • es gibt auch Hinweise darauf, dass nicht-selektive NSAIDs in ihrer Wechselwirkung mit Aspirin variieren
      • Es gibt Studien, die die Hypothese stützen, dass Ibuprofen die kardioprotektive Wirkung von Aspirin beeinträchtigen kann, zumindest bei Patienten mit nachgewiesener Herz-Kreislauf-Erkrankung (5)
  • Der britische Ausschuss für Arzneimittelsicherheit hat Empfehlungen zur Verwendung von NSAIDs und zum Verhältnis zum kardiovaskulären Risiko abgegeben:
    • Es wurde festgestellt, dass ein etwaiges kardiovaskuläres Risiko bei nicht-selektiven NSAIDs wahrscheinlich gering ist und mit einer kontinuierlichen Langzeitbehandlung und höheren Dosen einhergeht.
    • Die CSM rät, dass (6,7):
      • Die Verschreibung sollte auf der Grundlage des allgemeinen Sicherheitsprofils von NSAIDs (insbesondere der Sicherheit im Magen-Darm-Trakt), wie es in der Produktinformation dargelegt ist, und der Risikofaktoren der einzelnen Patienten erfolgen.
      • Ein Wechsel zwischen nicht-selektiven NSAIDs ist aufgrund der vorliegenden Erkenntnisse nicht gerechtfertigt.
      • alle Patienten sollten die niedrigste wirksame Dosis von NSAIDs über den kürzesten Zeitraum einnehmen, der zur Kontrolle der Symptome erforderlich ist
      • Die gleichzeitige Verschreibung mit Aspirin sollte vermieden werden, es sei denn, dies ist unbedingt erforderlich.
  • In einer neueren Meta-Analyse (8) wurden die Auswirkungen selektiver Cyclooxygenase-2-Hemmer (COX-2-Hemmer) und herkömmlicher nichtsteroidaler Antirheumatika (NSAID) auf das Risiko vaskulärer Ereignisse untersucht.
    • Beim Vergleich von selektiven COX-2-Hemmern mit herkömmlichen NSAIDs ergab sich ein signifikant erhöhtes Risiko im Vergleich zu Naproxen, jedoch nicht im Vergleich zu anderen herkömmlichen NSAIDs oder NSAIDs insgesamt.
    • Die Autoren der Studie kamen zu dem Schluss, dass selektive COX-2-Hemmer mit einem moderaten Anstieg des Risikos für vaskuläre Ereignisse verbunden sind, ebenso wie hoch dosierte Ibuprofen- und Diclofenac-Präparate, während hoch dosiertes Naproxen nicht mit einem solchen Anstieg verbunden ist.
  • In einer MeReC-Überprüfung wurde festgestellt, dass (10):
    • Hochselektive COX-2-Hemmer (z. B. Celecoxib, Etoricoxib, Lumiracoxib) sind als Klasse mit einem geringen zusätzlichen Risiko für thrombotische Ereignisse verbunden (etwa drei von 1000 Anwendern, die ein Jahr lang behandelt werden), verglichen mit keiner Behandlung, und sie sind für Patienten mit einer etablierten Herz-Kreislauf-Erkrankung kontraindiziert.
    • Traditionelle NSAIDs können ebenfalls mit einem erhöhten Risiko für thrombotische Ereignisse verbunden sein. Diclofenac 150 mg/Tag scheint mit einem ähnlichen Überschussrisiko verbunden zu sein wie Cox-2-Hemmer, während niedrig dosiertes Ibuprofen (<=1200 mg/Tag) und Naproxen 1000 mg/Tag mit einem geringeren Risiko verbunden zu sein scheinen
  • das mit Rofecoxib assoziierte erhöhte Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen bleibt auch nach Absetzen der Behandlung bestehen
    • Die Analyse der endgültigen Daten der APPROVe-Studie deutet darauf hin, dass Rofecoxib mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse verbunden ist, das bereits kurz nach Beginn der Behandlung besteht und auch ein Jahr nach Absetzen der Behandlung noch anhält (11).

Referenz:

• (1) Gum PA et al (2001) Profil und Prävalenz der Aspirin-Resistenz bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Am J Cardiol; 88: 230-235.
• (2) Reilly IA, Fitzgerald GA . Hemmung der Thromboxanbildung in vivo und ex vivo: Auswirkungen auf die Therapie mit plättchenhemmenden Medikamenten. Blut 1987; 69: 180-186
• (3) C. Patrono, G. Ciabattoni, P. Patrignani et al. Clinical pharmacology of platelet cyclooxygenase inhibition. Kreislauf 1985; 72:1177-1184
• (4) Ray WA et al. Nicht-steroidale entzündungshemmende Medikamente und das Risiko einer schweren koronaren Herzkrankheit: eine beobachtende Kohortenstudie. Lancet 2002; 359:118-123
• (5) MacDonald TM, Wei L . Wirkung von Ibuprofen auf die kardioprotektive Wirkung von Aspirin. Lancet 2003; 361: 573-574
• (6) MHRA/CSM. Kardiovaskuläre Sicherheit von NSAIDs - Überprüfung der Erkenntnisse (Schreiben an Angehörige der Gesundheitsberufe). August 2005.
• (7) Aktuelle Probleme der Pharmakovigilanz 2006;31:1-12.
• (8) Kearney PM et al. Do selective cyclo-oxygenase- 2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis- Meta-analysis of randomised trials. BMJ 2006;332:1302-8
• (9) MeReC Schnellüberprüfung 2006;2:1-3.
• (10) MeReC Extra 2007;30.
• (11) Baron J, Sandler RS, Bresalier RS, et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib: final analysis of the APPROVe trial. Lancet 2008;372:1756-64