Dulaglutida y resultados cardiovasculares en la diabetes tipo 2 (REWIND): un ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo.

Antecedentes:

• Evaluar el efecto del agonista del receptor de GLP-1 dulaglutida sobre los principales acontecimientos adversos cardiovasculares cuando se añade a los regímenes antihiperglucémicos existentes de individuos con diabetes tipo 2 con y sin enfermedad cardiovascular previa y un amplio rango de control glucémico.

Metodología:

• Se realizó un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 371 centros de 24 países.
  • hombres y mujeres de al menos 50 años de edad con diabetes de tipo 2 que habían sufrido un episodio cardiovascular previo o presentaban factores de riesgo cardiovascular fueron asignados aleatoriamente (1:1) a una inyección subcutánea semanal de dulaglutida (1,5 mg) o a placebo
  • se enmascaró la asignación del tratamiento a todos los investigadores y participantes
  • el resultado primario fue la primera aparición del criterio de valoración compuesto de infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal o muerte por causas cardiovasculares (incluidas causas desconocidas), que se evaluó en la población por intención de tratar.

Resultados:

• entre el 18 de agosto de 2011 y el 14 de agosto de 2013, se inscribieron 9901 participantes (edad media 66,2 años [DE 6,5], mediana de HbA1c 7,2% [IQR 6,6-8,1], 4589 [46,3%] mujeres) que fueron asignados aleatoriamente a recibir dulaglutida (n=4949) o placebo (n=4952)
• durante una mediana de seguimiento de 5,4 años (IQR 5,1-5,9), el resultado primario compuesto se produjo en 594 (12,0%) participantes con una tasa de incidencia de 2,4 por 100 personas-año en el grupo de dulaglutida y en 663 (13,4%) participantes con una tasa de incidencia de 2,7 por 100 personas-año en el grupo de placebo (hazard ratio [HR] 0,88, 95% CI 0,79-0,99; p=0,026)
  • número necesario a tratar (NNT) = 71
• La mortalidad por todas las causas no difirió entre los grupos (536 [10,8%] en el grupo de dulaglutida frente a 592 [12,0%] en el grupo placebo; HR 0,90; IC 95% 0,80-1,01; p=0,067). 2347 (47.4%)
• participantes asignados a dulaglutida notificaron un acontecimiento adverso gastrointestinal durante el seguimiento en comparación con 1687 (34,1%) participantes asignados a placebo (p<0,0001).

Los autores del estudio concluyeron que "...dulaglutida podría considerarse para la gestión del control glucémico en personas de mediana edad y mayores con diabetes tipo 2 con enfermedad cardiovascular previa o factores de riesgo cardiovascular."

Comentario:

• "Los resultados de REWIND en cuanto a la reducción de los MACE (IM no mortal, ictus no mortal o muerte por causas cardiovasculares) son muy similares a los observados en el ensayo de seguridad cardiovascular de liraglutida (LEADER) (2):
  • comparando LEADER y REWIND
    • se produjo un resultado primario en un número significativamente menor de pacientes del grupo de liraglutida (608 de 4.668 pacientes [13,0%]) que del grupo placebo (694 de 4.672 [14,9%]) (cociente de riesgos instantáneos, 0,87; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,78 a 0,97; P<0,001 para la no inferioridad; P=0,01 para la superioridad), en el que se produjo una reducción del 13% de los MACE en una mediana de 3,8 años de seguimiento
    • este resultado es muy similar a la reducción del 12% de los MACE obtenida en el estudio REWIND a lo largo de una mediana de 5,4 años, pero con un valor de p menos rotundo de 0,026.
    • los beneficios cardiovasculares observados en los ensayos con GLP-1 se han hecho patentes a los 12-18 meses de los ensayos, por lo que, en términos simplistas, se esperaría que el seguimiento más prolongado de REWIND frente a LEADER mostrara más beneficios en términos de reducción de MACE.
  • REWIND frente a SUSTAIN-6
    • en SUSTAIN-6 se produjo una reducción mucho más significativa de los MACE en el brazo de tratamiento activo frente a placebo, del 26% (p<0,001 para la no inferioridad, la prueba de superioridad frente a placebo no estaba preespecificada) con una mediana de tiempo de estudio de sólo 2,1 años
    • REWIND baja proporción de personas (31,5%) con enfermedad cardiovascular previa, una proporción relativamente alta de mujeres (46,3%); en SUSTAIN-6 el 83,0% tenía enfermedad cardiovascular y el 41,1% mujeres
• Los resultados de REWIND se han sumado a las pruebas del beneficio de la reducción del riesgo cardiovascular con el uso de GLP-1 en pacientes con diabetes de tipo 2. Los resultados parecen, al menos superficialmente, similares a los de LEADER, y no mostraron el mismo nivel de reducción de MACE observado en SUSTAIN-6, que se produjo en un periodo de tiempo significativamente más corto. Sin embargo, al comparar las poblaciones de estudio de REWIND y SUSTAIN-6, debe tenerse en cuenta que REWIND incluyó una proporción relativamente baja de personas con enfermedad cardiovascular previa (31,5%) en comparación con la proporción de SUSTAIN-6 (83% con enfermedad cardiovascular previa), por lo que la comparación directa de los resultados de estos ensayos no es sencilla" (2).

Referencia:

• Gerstein HC et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2019 Jul 13;394(10193):121-130.
• Comentario personal - Dr J McMorran, redactor jefe, GPnotebook (17/11/19).