CREDENCE - Canagliflozina y resultados renales en diabetes tipo 2 y nefropatía
- descripción del estudio
- ensayo doble ciego, aleatorizado
- se asignó a pacientes con diabetes de tipo 2 y enfermedad renal crónica albuminúrica a recibir canagliflozina, un inhibidor de SGLT2 oral, a una dosis de 100 mg diarios o placebo
- todos los pacientes tenían una tasa de filtración glomerular (TFG) estimada de 30 a <90 ml por minuto por 1,73 m2 de superficie corporal y albuminuria (relación entre albúmina [mg] y creatinina [g], >300 a 5000) y recibían tratamiento con bloqueo del sistema renina-angiotensina
- el resultado primario fue una combinación de insuficiencia renal terminal (diálisis, trasplante o un FG estimado sostenido de <15 ml por minuto por 1,73 m2), duplicación del nivel de creatinina sérica o muerte por causas renales o cardiovasculares
- Los resultados secundarios preespecificados se analizaron jerárquicamente.
Resultados y finalización prematura del estudio
- el ensayo se interrumpió prematuramente tras un análisis intermedio planificado por recomendación del comité de supervisión de datos y seguridad
- en ese momento, se había aleatorizado a 4.401 pacientes, con una mediana de seguimiento de 2,62 años
- el riesgo relativo del resultado primario fue un 30% inferior en el grupo de canagliflozina que en el de placeboEl riesgo relativo del resultado primario fue un 30% inferior en el grupo de canagliflozina que en el de placebo, con unas tasas de acontecimientos de 43,2 y 61,2 por 1.000 pacientes-año, respectivamente (cociente de riesgos, 0,70; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,59 a 0,82; p = 0,00001).
- el riesgo relativo del compuesto específico renal de insuficiencia renal terminal, duplicación del nivel de creatinina o muerte por causas renales fue inferior en un 34% (cociente de riesgos instantáneos, 0,66; IC del 95%, 0,53 a 0,81; p < 0,001), y el riesgo relativo de insuficiencia renal terminal fue inferior en un 32% (cociente de riesgos instantáneos, 0,68; IC del 95%, 0,54 a 0,86; p = 0,002)
- el efecto más significativo se observó entre 45 y <60 ml/min/1,73 m2
- 33,4 frente a 63,1 eventos por 1.000 pacientes-año respectivamente para el grupo canagliflozina y placebo (cociente de riesgos 0,52 [0,38-0,72])
- el grupo de canagliflozina también tuvo un riesgo menor de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o ictus (cociente de riesgos instantáneos, 0,80; IC del 95%, 0,67 a 0,95; p = 0,01) y de hospitalización por insuficiencia cardiaca (cociente de riesgos instantáneos, 0,61; IC del 95%, 0,47 a 0,80; p < 0,001)
- no hubo diferencias significativas en las tasas de amputación o fractura
Los autores del estudio concluyeron que, en los pacientes con diabetes de tipo 2 y enfermedad renal, el riesgo de insuficiencia renal y de acontecimientos cardiovasculares era menor en el grupo de canagliflozina que en el de placebo en una mediana de seguimiento de 2,62 años.
Una revisión de este estudio (2) señaló el posible mecanismo de los mejores resultados con SGLT2 frente a placebo observados en este estudio:
- mecanismos subyacentes de la actividad de canagliflozina probablemente tanto renal como sistémica
- la inhibición de SGLT2 aumenta el aporte de glucosa y sodio al túbulo renal distal, lo que es percibido por el aparato yuxtaglomerular como un aumento de la perfusión glomerular
- como consecuencia, aumenta la vasoconstricción de la arteriola aferente, lo que disminuye la perfusión glomerular y la presión intraglomerular - hay que tener en cuenta que estos efectos disminuyen el FG estimado a corto plazo - como se observó en las primeras semanas del ensayo CREDENCE - sin embargo, con el tiempo el efecto se estabiliza
- el nivel de angiotensina II en la circulación disminuye, al igual que el nivel de péptido natriurético auricular, con la consiguiente disminución de la inflamación y un aumento de la oxigenación intrarrenal
- también pueden contribuir la disminución del peso corporal y del gasto simpático, la disminución del ácido úrico y quizás un aumento del glucagón
Los autores del estudio estimaron los efectos previstos (1)
- sobre la base de los datos de nuestro ensayo, estimaron que entre los 1.000 pacientes del ensayo tratados durante 2,5 años
- el resultado compuesto primario de insuficiencia renal terminal, duplicación del nivel de creatinina sérica o muerte renal o cardiovascular se produciría en
- 47 pacientes menos en el grupo de canagliflozina que en el de placebo (número necesario a tratar [NNT], 22; IC del 95%, 15 a 38)
- 36 casos menos de enfermedad renal terminal, duplicación del nivel de creatinina sérica o muerte renal (NNT, 28; IC del 95%, 19 a 54) y
- 24 casos menos de insuficiencia renal terminal (NNT, 43; IC del 95%: 26 a 121).
- el tratamiento con canagliflozina también evitaría 22 hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca (NNT, 46; IC del 95%, 29 a 124) y 25 eventos compuestos de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o ictus (NNT, 40; IC del 95%, 23 a 165).
Comentario:
"Se trata de una adición significativa a la base de pruebas en el tratamiento de la enfermedad renal en la diabetes tipo 2". Todos los pacientes incluidos en el estudio tenían una tasa de filtración glomerular (TFG) estimada de 30 a <90 ml por minuto por 1,73 m2 de superficie corporal y albuminuria. Los resultados del estudio mostraron un número necesario a tratar de 22 para prevenir un episodio del resultado compuesto primario de enfermedad renal terminal, duplicación del nivel de creatinina sérica o muerte renal o cardiovascular en comparación de los tratados con canagliflozina 100 mg al día frente a placebo durante 2,5 años.
¿Podría esta mejora estar relacionada con un mejor control glucémico en el brazo de canagliflozina? No ha habido pruebas definitivas de que una medicación hipoglucemiante sea, en efecto, renoprotectora anteriormente. Además, la diferencia media de HbA1c entre los dos grupos fue un 0,25% inferior en el grupo de canagliflozina a lo largo del ensayo, por lo que el mecanismo del efecto no es la reducción de la glucosa. La eficacia de los inhibidores de SGLT2 se reduce como medicación reductora de la glucosa al reducirse la TFGe; pero probablemente sean los efectos renales y sistémicos del aporte de sodio al túbulo renal distal los que contribuyan al efecto renoprotector observado en el grupo de canagliflozina.
Este estudio plantea algunas preguntas. ¿Habría tenido una dosis de 300 mg un mayor efecto renoprotector? Si hay evidencia de ERC en un diabético tipo 2 que toma canagliflozina - especialmente en el rango de TFGe de < 60 a 45 ml por minuto donde la evidencia del efecto de canagliflozina en este estudio fue más pronunciada - ¿deberíamos continuar con canagliflozina pero a una dosis de 100 mg? ¿Por qué el efecto de la canagliflozina en este estudio es más pronunciado en el intervalo de 45 a <60 ml por minuto? ¿Qué ocurre con el uso de inhibidores de SGLT en la enfermedad renal no diabética? - Se están realizando estudios para responder a esta pregunta y es posible que aumenten de nuevo las posibilidades de uso de los inhbitores SGLT.
En conclusión, este es realmente un estudio importante, que revela que un inhibidor de SGLT2 (canagliflozina) tiene un efecto renoprotector en pacientes con enfermedad renal diabética" Dr Jim McMorran, Editor en Jefe GPnotebook (20 de abril de 2019).
Referencia: