Alelo MTHFR y homocisteína

• las pruebas sugieren que los niveles plasmáticos de homocisteína moderadamente elevados (hiperhomocisteinemia moderada) son comunes en la población general - refleja defectos menos críticos en el metabolismo de la metionina y una deficiencia de factores nutricionales (ácido fólico, B12 y posiblemente B6)
• actualmente existen pruebas de que la hiperhomocisteinemia moderada está asociada a un mayor riesgo de eventos vasculares, como el ictus, la cardiopatía coronaria y la trombosis venosa; sin embargo, es posible que los niveles elevados de homocisteína sean sólo un marcador de riesgo establecido y de una dieta aterogénica (es decir, deficiente en frutas y verduras, y vitaminas del grupo B)
• los suplementos de folato reducen los niveles de homocisteína
• los ensayos controlados aleatorios sobre la administración de suplementos de folato en la prevención primaria y secundaria de la enfermedad vascular establecerán el papel causal (o no) de las concentraciones elevadas de homocisteína
  • existen pruebas de que, en pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea, el tratamiento con ácido fólico, vitamina B12 y vitamina B6 para reducir la homocisteína disminuyó la necesidad de revascularización repetida y los resultados coronarios adversos (3)
  • Sin embargo, los datos de ensayos más recientes son decepcionantes.
    • en el ensayo Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) 2 (4), los suplementos que combinaban ácido fólico y vitaminas B6 y B12 no redujeron el riesgo de eventos cardiovasculares graves en pacientes con enfermedad vascular
    • el ensayo NORVIT investigó el uso de ácido fólico más vitaminas B12 o vitamina B6 tras un infarto de miocardio y descubrió que el tratamiento con vitaminas B no reducía el riesgo de enfermedad cardiovascular recurrente tras un infarto agudo de miocardio. Los autores señalaron que se sugería un efecto perjudicial del tratamiento combinado con vitaminas B y que, por tanto, no debía recomendarse dicho tratamiento (5)
    • el ensayo Vitamin Intervention for Stroke Prevention muestra que, en 3.680 pacientes con ictus, dos años de tratamiento con vitaminas disminuye significativamente los niveles de homocisteína, pero no reduce la tasa de futuros eventos vasculares (6)
• una revisión sugiere que existe "...un consenso emergente de que la hipótesis de que la disminución de la homocisteína con vitaminas puede reducir futuros eventos cardiovasculares es incorrecta. Si debemos aceptar que la relación epidemiológicamente reproducible entre la homocisteína y la enfermedad vascular es genuina, como parece ser, entonces es potencialmente mucho más compleja de lo que se creía y requerirá más reflexión. Desde el punto de vista clínico, actualmente está poco justificado utilizar ácido fólico o vitaminas del grupo B en pacientes con enfermedad cardiovascular establecida, tengan o no niveles elevados de homocisteína...(7)"
• en términos de prevención primaria del ictus (8,9):
  • un metaanálisis concluyó que "nuestros resultados indican que la suplementación con ácido fólico puede reducir eficazmente el riesgo de ictus en prevención primaria" (8)
  • Los investigadores de HOPE 2 han analizado los resultados de los accidentes cerebrovasculares entre los participantes del ensayo HOPE 2, que asignó aleatoriamente a 5522 adultos con enfermedad cardiovascular conocida a una combinación diaria de 2,5 mg de ácido fólico, 50 mg de vitamina B6 y 1 mg de vitamina B12, o a un placebo equivalente, durante 5 años.
    • la tasa de incidencia de ictus fue de 0,88 por 100 años-persona en el grupo de terapia con vitaminas y de 1,15 por 100 años-persona en el grupo placebo - el cociente de riesgos [CRI], 0,75; 95% (IC, 0,59-0,97) fue significativo
    • la terapia con vitaminas también redujo significativamente el riesgo de ictus no mortal (HR, 0,72; IC del 95%, 0,54-0,95), pero no influyó en el déficit neurológico a las 24 horas (P=0,45) ni en la dependencia funcional al alta o a los 7 días (OR, 0,95; IC del 95%, 0,57-1,56)
    • los datos de este estudio sugieren que el tratamiento reductor de la homocisteína puede contribuir a reducir el riesgo de ictus (9)

Notas:

• niveles de homocisteína e ictus:
  • los individuos homocigotos para el alelo T del polimorfismo MTHFR C677T tienen concentraciones plasmáticas de homocisteína más elevadas (el fenotipo) que los que tienen el genotipo CC
  • existen pruebas epidemiológicas (10) de que el aumento observado del riesgo de ictus entre los individuos homocigotos para el alelo T de la MTHFR se aproxima al predicho a partir de las diferencias en la concentración de homocisteína conferidas por esta variante. Esta concordancia es coherente con una relación causal entre la concentración de homocisteína y el ictus.

Referencias:

1. Fundación Británica del Corazón, Factfile 3/2000.
2. Ann Intern Med 1999;131:363-75.
3. Schnyder G et al. Effect of homocysteine-lowering therapy with folic acid, vitamin B12 and vitamin B6 on clinical outcome after percutaneous coronary interventions: the Swiss Heart study: a randomized controlled trial. JAMA (2002), 288, 937-9
4. Lonn E et al. Homocysteine lowering with folic acid and B vitamins in vascular disease. N Engl J Med. 2006 Abr 13;354(15):1567-77.
5. Bonaa KH et al. Homocysteine lowering and cardiovascular events after acute myocardial infarction. N Engl J Med. 2006 Abr 13;354(15):1578-88
6. Toole JF et al. Lowering homocysteine in patients with ischemic stroke to prevent recurrent stroke, myocardial infarction, and death: the Vitamin Intervention for Stroke Prevention (VISP) randomized controlled trial. JAMA 2004;291:565-75.
7. BJC 2007;14(2):69-70.
8. Wang X et al.Eficacia de los suplementos de ácido fólico en la prevención del ictus: un metaanálisis.Lancet. 2007 ;369:1876-82.
9. Saposnik G et al.; Heart Outcomes Prevention Evaluation 2 Investigators. Homocysteine-lowering therapy and stroke risk, severity, and disability: additional findings from the HOPE 2 trialStroke. 2009 Abr;40(4):1365-72.
10. Casas JP et al. Homocisteína e ictus: pruebas de una relación causal a partir de la aleatorización mendeliana. Lancet 2005;365:224-32