Genética

La gravedad del síndrome del cromosoma X frágil aumenta a lo largo de las generaciones de una familia afectada. Esto se denomina anticipación genética.

El gen más comúnmente responsable es el FMR-1 (retraso mental familiar 1).

La expresión del gen FMR-1 (locus FRAXA) está alterada por un gran número de repeticiones de trinucleótidos (CGG). El número de repeticiones determina el fenotipo:

• normal - menos de 50 repeticiones CGG
• premutación - 50-230 repeticiones
• mutación - cientos de repeticiones

La premutación no perjudica la inteligencia, pero es inestable. Durante la oogénesis, pero no durante la espermatogénesis, la premutación puede expandirse hasta formar la mutación completa.

De los pacientes portadores de la mutación completa

• 80% de los varones son retrasados mentales
• El 20% de los varones son normales y se denominan "varones transmisores".
• El 30% de las mujeres sufren un retraso mental leve (excepto si el gen se hereda de un varón transmisor, en cuyo caso la hija no está afectada pero es portadora obligada).

Se han descubierto otros dos loci para el síndrome del cromosoma X frágil, ambos causados por una expansión CGG/CCG:

• FRAXE
• FRAXF

Referencia:

• 1) Annemieke, JMH. et al. (1991). Cell. 65, 905-14.
• 2) Knight, SJL. et al. (1993). Cell. 74, 127-134.
• 3) Parrish, JE. et al. (1994). Nature Genet. 8, 236-242.